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糖原累积病(Ⅰ型和Ⅱ型)

概述

糖原累积病(Ⅰ型和Ⅱ型)又称糖原贮积症(Ⅰ型和Ⅱ型)。糖原累积病是一组由先天性酶功能缺陷导致的糖原代谢障碍性疾病。目前根据酶缺陷的不同分为16型。大部分为常染色体隐性遗传,个别为X连锁遗传。
糖原累积病Ⅰ型又称von Gierke病,主要包括Ⅰa和Ⅰb两种亚型。Ⅰa为葡萄糖-6-磷酸酶缺乏症,Ⅰb为葡萄糖-6-磷酸转移酶缺陷。两种亚型在新生儿期均可引起严重低血糖,出现大汗、苍白、嗜睡等症状;儿童期可有腹部膨隆、生长迟缓、鼻出血等表现;成人患者可有痛风等。Ⅰb亚型患者还可出现粒细胞功能障碍。
糖原累积病Ⅱ型又称庞贝病、酸性-α-葡糖苷酶缺乏症,主要表现为喂养困难、运动发育迟缓、易疲劳、上下楼梯及蹲起困难等。
这两型糖原累积病的治疗方法和预后都不相同。

病因

糖原累积病Ⅰ型和Ⅱ型都与基因突变有关,呈常染色体隐性遗传。
糖原累积病Ⅰ型是由于葡萄糖-6-磷酸酶系统缺陷所致,其中Ⅰa型是由编码葡萄糖-6-磷酸酶的G6PC基因突变引起,糖原累积病Ⅰb型是由编码葡萄糖-6-磷酸转移酶的SLC37A4基因突变引起。
糖原累积病Ⅱ型是由编码酸性-α-葡糖苷酶的GAA基因突变引起。

临床表现

1.糖原累积病Ⅰ型
糖原累积病Ⅰ型可以分为Ⅰa型、Ⅰb型,以Ⅰa型更常见。
Ⅰa型患儿在新生儿期可以导致严重低血糖,表现为喂养困难、大汗、苍白、嗜睡、嘴唇及指尖发紫、反应低下等。
儿童常脸颊肥胖而四肢瘦小,还可有腹部膨隆、生长迟缓、抽搐反复鼻出血腹泻呕吐等症状,极少数血尿便血、反复骨折贫血、痛风。
随着年龄增长,可出现痛风、骨质疏松症、贫血、肾脏病变,表现为关节痛痛风石、反复骨折、面色苍白、乏力少尿无尿等。
少数患者成年发病,有痛风、高乳酸血症、酮血症、高脂血症等。
糖原累积病Ⅰb症状与Ⅰa型相似,此外还出现粒细胞减少和粒细胞功能障碍,出现反复感染、口腔溃疡、肛周溃疡和炎症性肠病等。
2.糖原累积病Ⅱ型
糖原累积病Ⅱ型可根据发病时间、病情发展速度等分为婴儿早发型和晚发型。
婴儿早发型在患儿出生后第1个月即可出现症状,如喂养困难,运动能力落后于同龄人,肌肉松软、无力等。常在1岁左右死于心力衰竭呼吸衰竭
晚发型患者在1岁后发病,也可延迟至60岁发病。主要表现为易疲劳、上下楼梯及蹲起困难,腰背痛,脊柱弯曲,脊柱僵直。少数以突发呼吸衰竭起病。

检查

1.糖原累积病Ⅰ型
(1)体格检查
腹部触诊可发现肝脏明显增大。
(2)基因检测
可发现G6PC或SLC37A4基因的纯合或复合杂合致病突变。
(3)组织病理学检查
肝脏组织病理学检查可发现大量糖原聚集。
(4)酶活性测定
肝细胞葡萄糖-6-磷酸酶或葡萄糖-6-磷酸转移酶活性降低。
(5)其他实验室检查
1)血生化检查可发现低血糖、高脂血症、高尿酸血症、高乳酸血症等。
2)肾功能检查可发现肾功能损伤。
2.糖原累积病Ⅱ型
(1)体格检查
可发现患者肌无力
(2)基因检测
可发现GAA基因的纯合突变或复合杂合致病突变。
(3)超声心动图
早发型患儿超声心动图可发现心脏扩大、心肌肥厚等。
(4)细胞培养
外周血白细胞或皮肤成纤维细胞培养可发现GAA酶活性明显降低。
(5)组织病理学检查
肌肉活检病理检查可见胞质内大量空泡,PAS染色糖原聚集,酸性磷酸酶活性增高。
(6)其他检查
血清肌酸激酶可有升高。

诊断

1.糖原累积病Ⅰ型
(1)患者生长缓慢,体格检查发现肝脏明显增大,可考虑诊断。
(2)血生化检查等发现低血糖、高脂血症、高尿酸血症、高乳酸血症等有助于诊断。
(3)组织病理学检查发现大量糖原聚集有确诊意义。
(4)酶活性测定发现肝细胞葡萄糖-6-磷酸转移酶或葡萄糖-6-磷酸酶活性降低有确诊意义。
(5)发现G6PC或SLC37A4基因的纯合或复合杂合致病突变,可确诊。
2.糖原累积病Ⅱ型
(1)患者有肌无力尤其是呼吸肌受累的表现,婴幼儿超声心动图发现心脏扩大、心肌肥厚等,血清肌酸激酶升高,可考虑诊断。
(2)骨骼肌组织病理学检查发现胞质内大量空泡,PAS染色糖原聚集,酸性磷酸酶活性增高等,有确诊意义。
(3)基因检测发现GAA基因的纯合或复合杂合致病突变可以确诊。
(4)外周血白细胞或皮肤成纤维细胞培养,发现GAA酶活性明显降低是诊断的金标准。

并发症

GSDⅠ型的并发症包括肝腺瘤慢性肾衰竭、痛风等。
GSDⅡ型的并发症主要是肺部感染。

治疗

1.糖原累积病Ⅰ型
目前没有治愈方法,主要是通过饮食治疗和营养管理控制病情,并进行对症治疗。治疗原则是维持血糖在正常范围,纠正代谢紊乱,减少或延迟严重并发症的发生。
(1)饮食治疗和营养管理
生玉米淀粉是饮食治疗和营养管理的核心。1岁左右开始添加,按照1.6~2.5g/kg标准,1份淀粉2份凉白开水的比例混合,每3~6小时一次。
营养来源60%~70%为糖类,10%~15%为蛋白质。限量进食含葡萄糖、蔗糖、乳糖和果糖的食物。
血糖控制在餐前或空腹时3.9~5.6mmol/L的范围内。
(2)对症治疗
1)若有高脂血症,可以选择以麦芽糊精为主要糖类、不含乳糖的乳类。
2)若有高尿酸血症,根据尿酸水平,可使用别嘌醇抑制尿酸合成。
3)若有高乳酸血症,婴幼儿选择无乳糖奶粉,年长儿服用碳酸氢钠。
4)肝腺瘤者,可以进行随诊观察、手术切除、肝脏移植等治疗。
2.糖原累积病Ⅱ型
(1)酶替代治疗
使用重组人酸性α-葡糖苷酶进行酶替代治疗是目前最有针对性的治疗方法。
(2)对症治疗
1)有呼吸困难或者呼吸衰竭者,可使用呼吸机辅助呼吸。
2)若累及心脏,可以根据情况选择合适的药物治疗。
3)若有感染,可以选择合适的抗生素控制感染。
4)运动和康复治疗一定程度上可以改善肌力。
5)平时建议高蛋白、低糖类饮食,并保证足够的能量、维生素及微量元素的摄入。

预后

糖原累积病Ⅰ型主要与肝腺瘤并发症(癌变、腺瘤内出血)和肾功能损害相关,治疗后可有效延缓或推迟严重并发症和死亡的发生。大多数从儿童期开始治疗的患者,生活质量明显改善,可以正常上学、工作、结婚和生育。
糖原累积病Ⅱ型中的婴儿型患者常在1岁前死于心力衰竭和呼吸衰竭。早期诊治可显著改善生活质量和延长生存时间。晚发型患者经过治疗,也能明显延长带病生存期。

预防

糖原累积病(I型、Ⅱ型)是常染色体隐性遗传病,患者的同胞有25%的概率也是患者。因此,若患者父母希望再次生育,生育前最好进行遗传咨询。通过羊膜腔穿刺术等取材进行基因检测可以产前诊断。

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