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von Hippel-Lindau 综合征

概述

von Hippel-Lindau综合征简称VHL综合征,又称VHL病,希佩尔-林道综合征、林岛综合征,是VHL抑癌基因突变所致常染色体显性遗传病(OMIM 193300)。VHL病患者表现为多器官肿瘤综合征,包括中枢神经系统血管母细胞瘤、视网膜血管母细胞瘤、肾细胞癌肾囊肿胰腺肿瘤胰腺囊肿嗜铬细胞瘤、内耳淋巴囊肿瘤和生殖系统囊肿等病变。文献报道VHL综合征的发病率为1/91000~1/36000,患者60岁时外显率可达90%。

病因

VHL综合征是由VHL基因的突变引起的。VHL基因是一种抑癌基因,其位于染色体3q25-26,编码含有213氨基酸的VHL蛋白。VHL蛋白作为E3泛素连接酶复合体的组成成分,通过泛素化途径参与缺诱导因子HIF的降解。VHL基因突变时,VHL蛋白功能丧失,导致HIF不能被正常降解而累积,引起下游分子(如血管内皮生长因子血小板源性生长因子等)表达升高而导致多肿瘤的发生。

临床表现

VHL综合征各器官肿瘤的发生风险不同。患者最常见的临床表现是中枢神经系统血管母细胞瘤(60%~80%)、视网膜血管母细胞瘤(25%~60%)、肾细胞癌或肾囊肿(25%~60%)、胰腺肿瘤或胰腺囊肿(35%~70%)、嗜铬细胞瘤(10%~20%)、内耳淋巴囊肿瘤(10%)和生殖系统囊肿等病变。
1.中枢神经系统血管母细胞瘤
中枢神经系统血管母细胞瘤是VHL综合征最常见的临床表现(60%~80%),也是最常见的死亡原因(67.7%)。平均发病年龄为33岁。该病变好发部位依次是小脑(44%~72%),脊髓(13%~50%)和脑干(10%~25%)等。临床表现主要取决于肿瘤位置和对周围神经组织压迫的程度。主要临床表现为头痛、麻木、眩晕、平衡失调、四肢疼痛或四肢无力等。
2.视网膜血管母细胞瘤
视网膜血管母细胞瘤发病率为(25%~60%),平均发病年龄为25岁,多数表现为双侧多发。肿瘤较小时患者多无临床症状,此时视网膜血管瘤较难被发现。肿瘤继续增大,可能出现眼内出血视力障碍甚至失明等症状。因此,早期发现、早期治疗对于保护患者视力至关重要。
3.肾细胞癌或肾囊肿
肾细胞癌是VHL综合征患者最重要的临床表现之一(25%~60%),也是患者死亡的第二位原因(27.8%)。肾脏主要表现为双侧多发囊肿或肿瘤。早期通常无特殊症状,多数通过影像学检查发现,晚期可出现血尿、疼痛、腹部包块等。与散发性肾癌相比,VHL综合征相关肾细胞癌的发病年龄早(平均年龄39岁),病变累及双侧且为多发,病理类型几乎全部为透明细胞癌,肿瘤进展较慢,3cm以下极少发生转移。VHL综合征相关肾囊肿与普通肾囊肿不同,囊壁和囊液中可能有癌细胞,有转变为肾癌的潜在风险,需严密随访。
4.胰腺肿瘤或囊肿
VHL综合征相关胰腺病变包括囊肿、浆液性囊腺瘤胰腺神经内分泌肿瘤。胰腺肿瘤或囊肿的发病率为(35%~70%),平均发病年龄36岁。若胰腺囊肿或肿瘤堵塞胰管,患者可出现腹泻便秘脂肪泻或其他消化道并发症。若胰腺病变导致胰岛素输送受阻,患者可能出现血糖升高或糖尿病。
5.嗜铬细胞瘤
嗜铬细胞瘤的发病率为10%~20%,平均发病年龄为34岁,90%以上发生在肾上腺,其余可发生在颈动脉窦、迷走神经和腹主动脉旁。发生在肾上腺的嗜铬细胞瘤,可表现为单侧多发,也可为双侧多发,累及双侧肾上腺的概率约为44%。血压升高是患者最常见的临床表现,其他症状包括头痛、心律失常心悸、焦虑、恐惧和濒死感等。
6.内淋巴囊肿瘤
内淋巴囊肿瘤的发病率为10%,常见病变部位是内淋巴囊或颞骨岩部,国外报道的平均发病年龄为22~40岁,目前尚无国内患者发病数据。患者常见临床表现有耳鸣、眩晕、听力减退、耳胀感或颊部感觉减退等。内淋巴囊肿瘤造成的听力下降一旦发生便很难恢复,因此早期发现有助于手术切除,对患者听力的保护十分重要。临床应与梅尼埃病鉴别。
7.生殖系统病变
男性VHL综合征患者多表现为附睾囊腺瘤,可累及单侧或双侧,发病率为25%~60%,平均发病年龄约24岁,一般不影响患者的生育功能。女性VHL综合征患者也可发生生殖系统囊腺瘤,最常见的部位为子宫阔韧带,一般不引起症状,少数情况下可能引起腹痛

检查

1.影像学检查
超声、CT、磁共振成像(MRI)等影像学检查可以发现肿瘤,了解其位置、大小等,CT可评估有无远处转移,MRI可更清晰地显示肿瘤与周围组织的关系,为诊断和治疗提供参考。
2.眼底检查
眼底检查可观察视网膜有无水肿、新生血管及肿瘤等。
3.基因检测
基因检测是确诊VHL综合征的金标准,若患者存在VHL基因致病性突变即可确诊。

诊断

(一)临床诊断标准
VHL综合征临床诊断要点包括:血管母细胞瘤(中枢神经系统或视网膜)、肾癌、嗜铬细胞瘤、胰腺多发囊肿或神经内分泌瘤及内淋巴囊肿瘤。若疑似患者符合以下条件可临床诊断为VHL综合征:
有明确家族史,存在以上肿瘤之一即可诊断;无家族史,患者出现至少两个血管母细胞瘤或一个血管母细胞瘤,加上上述肿瘤之一即可诊断。
(二)基因诊断标准
目前认为基因诊断是确诊VHL综合征的金标准,若患者存在VHL基因致病性突变时即可确诊。我国VHL综合征患者约20%为大片段缺失,且存在嵌合体现象,基因检测时应予考虑。

治疗

VHL综合征为遗传病,目前尚无治愈的方法。各器官肿瘤的处理方式也不尽相同,治疗应综合考虑患者全身肿瘤发病情况。
(一) 中枢神经系统血管母细胞瘤
中枢神经系统血管母细胞瘤的治疗策略应考虑肿瘤的位置、大小、有无临床症状、患者一般状态及既往治疗史。目前比较一致的观点是治疗引起临床症状的肿瘤,而对于无症状肿瘤尚存在争议。手术是肿瘤治疗的首选方案,其目的是切除肿瘤。
(二) 视网膜血管瘤
治疗视网膜血管母细胞瘤的方法包括电疗、氙气、激光和冰冻凝固,成功率取决于病变位置、大小和数量。激光光凝疗法或冷冻治疗是首选方案,适用于瘤体直径不超过1.5mm的血管瘤
(三) 肾肿瘤
由于VHL综合征相关肾肿瘤具有双侧多发且不断新生的特点,治疗原则与散发性肾癌有较大不同,应以最少的手术次数获得最大肾功能保护及肿瘤特异性生存时间。目前VHL综合征相关肾癌的治疗方式包括主动监测、保留肾单位治疗、根治性治疗和药物治疗。治疗关键取决于最佳干预时机:一方面需要及时干预,避免肿瘤转移;另一方面需要尽可能延长患者的治疗间隔。
(四) 胰腺肿瘤
不同类型的胰腺肿瘤临床处理方式不同。大量证据表明,胰腺囊肿和浆液性囊腺瘤无恶性倾向,一般不需要手术干预。胰腺神经内分泌肿瘤具有潜在的转移风险,应根据肿瘤大小,生长快慢和基因突变类型决定处理方式。
(五) 其他肿瘤
VHL综合征相关嗜铬细胞瘤可累及双侧,腹腔镜肾上腺部分切除术是首选治疗方式,术前需要充分内科准备。手术指征包括:功能异常的肿瘤、影像学检查间胍摄取或肿瘤直径>3.5cm。
VHL综合征相关内淋巴囊肿瘤,手术对于保护患者听力具有一定效果,是可选的治疗方案。手术时机的把握需要考虑:肿瘤的生长速度、术前听力水平、前庭症状的严重程度、手术导致听力下降和面神经损伤的可能性及双侧肿瘤的可能。
VHL综合征相关生殖系统病变,多采取期待治疗,可通过B超定期监测肿瘤大小。

预后

VHL综合征为预后较差的一种遗传性肿瘤综合征,国外报道男性中位生存期67岁,女性60岁。我国VHL综合征大样本研究数据显示,中国男性患者中位生存以及基因突变类型。首发年龄早、明确的家族史及VHL基因非错义突变的患者预后更差。

预防

VHL综合征呈常染色体显性遗传,患者可通过遗传咨询、产前诊断等预防VHL基因突变携带者的出生。

温馨提示: 以上内容仅供参考,具体诊疗请遵循医生指导。 百科名医网版权所有,未经许可不得转载。
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