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库欣综合征
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什么是库欣综合征?

  • 库欣综合征又称皮质醇增多症,本征是由于多种病因引起肾上腺皮质长期分泌过量的糖皮质激素(皮质醇)所产生的一组症候群,属一种内分泌疾病。

  • 本病的高发年龄在20~40岁,男女发病率之比约为1:3。

  • 在双肾的上方各有一个内分泌器官,名叫肾上腺,能产生糖皮质激素。糖皮质激素对机体的生长、发育、代谢以及免疫功能等都起着重要调节作用。如果肾上腺出现异常,长期分泌过多的糖皮质激素,就会出现一系列症状,统称为“库欣综合征”,也称“皮质醇增多症”。

  • 库欣综合征的临床表现多样,典型表现有向心性肥胖高血压肌无力皮肤变薄、性功能紊乱、骨质疏松等。

  • 库欣综合征的治疗以手术切除为主,并配合化疗、放疗等辅助法疗法,还可应用抑制皮质醇生成或拮抗皮质醇受体的药物。经过综合治疗,可以降低血皮质醇浓度,改善症状。

  • 库欣综合征带来的肥胖、性功能紊乱、精神改变、高血压等症状,会使生活和生命质量降低并给工作和学习带来不便。库欣综合征还会影响心、脑、肾等重要器官,引起心力衰竭脑卒中肾衰竭糖尿病等严重并发症。

  • 虽然库欣综合征的危害较大,但是及早发现并积极治疗,可以治愈或有效地控制病情发展,避免引发严重并发症。

你需要到哪个科室就诊?

内分泌科或内科、泌尿外科、神经外科

为什么会得库欣综合征?

任何导致糖皮质激素异常增多的因素,均可能引起本病。常见的病因有垂体分泌的促肾上腺皮质激素过多、原发性肾上腺皮质肿瘤、垂体外肿瘤分泌的肾上腺皮质激素过多,此外还有一些其他原因。

  • 垂体分泌的促肾上腺皮质激素过多

    垂体瘤或垂体功能紊乱(垂体位于脑部,是一种内分泌腺),可导致垂体分泌过多的促肾上腺皮质激素,刺激双侧肾上腺皮质增生,致使皮质醇(属于糖皮质激素)分泌增多,进而出现相应的临床症状。这是库欣综合征最常见的原因,约占60%~70%。

  • 原发性肾上腺皮质肿瘤

    肾上腺皮质增生或者是肿瘤导致肾上腺皮质分泌过多的糖皮质激素,引起库欣综合征。

  • 垂体外肿瘤分泌的肾上腺皮质激素过多

    某些生长在垂体和肾上腺之外的肿瘤,也可以分泌类似促肾上腺皮质激素活性的物质,引起本病。常见的有燕麦细胞小细胞肺癌胸腺癌、胰腺或胰岛细胞癌、嗜铬细胞瘤神经母细胞瘤状腺髓样癌、神经节及副神经节瘤、支气管腺癌及类癌卵巢癌前列腺癌等。

  • 其他原因

    原发性色素结节性肾上腺病、促肾上腺皮质激素非依赖性大结节增生、异位促肾上腺皮质激素释放素(CRH)综合征等,也可以引起库欣综合征,但是比较罕见。

怎么知道得了库欣综合征?

库欣综合征的临床表现多样,典型表现有向心性肥胖、高血压、肌无力、皮肤变薄、性功能紊乱、骨质疏松等。

  • 向心性肥胖

    大多数患者都会出现肥胖。向心性肥胖是库欣综合征的一个典型症状,患者全身的脂肪都向靠近心脏的方向聚拢,胸部、腹部、脖子和背部显得更胖,四肢看起来相对瘦弱。患者的背部可因脂肪堆积而突起,就像水牛的背部一样,称为“水牛背”;患者的脸部可像十五的满月一样圆润,脸色多呈暗红色,称为“满月脸”。

  • 高血压

    75%以上的库欣综合征患者会出现高血压,大多只是稍微升高。患病时间越长,血压也相对越高,可以出现头晕头痛、易疲劳等症状。

  • 肌无力

    肌肉无力,表现为蹲下后很难站立起来。

  • 皮肤变薄

    患者皮肤薄,血管脆弱,轻微的碰撞就可能引起瘀斑(皮肤下瘀血)。下腹部(小肚子)两边和大腿外侧,可经常出现紫红色的条纹,称为紫纹。

  • 性功能紊乱

    女性可能会出现痤疮毛发浓密、不孕、月经不规律甚至停经等表现;男性可能会出现性欲减退、阳萎等表现。

  • 骨质疏松

    约50%的患者可出现骨质疏松,表现为腰痛背痛等;还容易出现病理性骨折,骨折的好发部位是肋骨和胸椎、腰椎。

  • 其他症状

    • 患者的免疫功能减弱,容易出现肺部感染。

    • 部分患者会有情绪不稳定、烦躁、失眠、焦虑、记忆力减退等精神症状。

需要做哪些检查来确诊库欣综合征?

需要做血浆皮质醇测定、地塞米松抑制试验、血浆促肾上腺皮质激素测定、24小时尿游离皮质醇测定、B超、CT、磁共振等,有利于医生诊断和治疗。

  • 血浆皮质醇测定

    血浆皮质醇测定可以了解血浆中皮质醇的含量和昼夜变化规律,有利于医生排查库欣综合征。

  • 地塞米松抑制试验

    • 小剂量地塞米松抑制试验是确诊库欣综合征必须要做的检查。

    • 大剂量地塞米松抑制试验可以寻找库欣综合征的具体病因。

  • 血浆促肾上腺皮质激素测定

    血浆促肾上腺皮质激素水平测定可以鉴别库欣综合征是促肾上腺皮质激素依赖性的还是非依赖性的。

  • 24小时尿游离皮质醇测定

    通过测定24小时尿游离皮质醇,可以判断血皮质醇水平是否增多,有利于医生诊断本病。

    B超

    B超检查具有无创、无放射性、方便等优点,常用于初步筛查肾上腺肿瘤,可以发现肾上腺增生或肾上腺腺瘤

  • CT

    CT能发现B超不能发现的小肿瘤,可以显示肿瘤的大小和形态,还可以了解肿瘤有没有发生转移。

  • 磁共振

    磁共振可以发现更小的肿瘤,还可以显示肿瘤和周围组织的关系,给诊断和治疗提供依据。

医生是怎么诊断库欣综合征的?

库欣综合征的诊断分三个方面:确定疾病诊断、病因诊断和定位诊断。

  • 确定疾病诊断

    主要依典型的临床症状和体征,如向心性肥胖、高血压、紫纹、毛发增多性功能障碍、疲乏等,加上尿17-羟皮质类固醇排出量显著增高、小剂量地塞米松抑制试验不能被抑制、血11-羟皮质类固醇高于正常水平并失去昼夜变化节律,即可确诊为库欣综合征。

  • 病因诊断

    主要是寻找引起库欣综合征的病因。

  • 定位诊断

    主要是对肾上腺皮质肿瘤进行定位,有利于接下来的切除手术。

库欣综合征需要和哪些疾病区别?

外源性激素引起的皮质醇增多症、肥胖症等也可以出现与库欣综合征相似的症状,如高血压、肥胖等。因此出现类似库欣综合征的症状时,不要自行诊断和用药,应该及时到医院就诊,医生可以通过实验室检查、影像学检查等进行诊断。

怎么治疗库欣综合征?

库欣综合征的治疗以手术切除为主,并配合化疗、放疗等辅助法疗法,还可应用抑制皮质醇生成或拮抗皮质醇受体的药物。经过综合治疗,可以降低血皮质醇浓度,改善症状。

手术治疗

手术是治疗库欣综合征的重要方法,不同类型的肿瘤会选择不同的手术方法,手术的效果也有区别。

  • 垂体肿瘤手术

    • 具体的手术方式,需要根据肿瘤的大小选择,常用的有开颅手术或者经蝶窦手术。

    • 手术后可能需要放疗,以预防肿瘤复发。

    • 如果手术效果不好,或者不能做垂体肿瘤手术,可能需要做肾上腺切除术。

  • 肾上腺肿瘤手术

    • 根据肿瘤的位置、大小等,选择适当的手术方式切除肿瘤或肾上腺,常用术式有开腹切除术、经腹腔镜切除术。经腹腔镜切除术具有创伤较小、恢复较快、并发症少等优点。

    • 手术后需要补充激素;如果切除了两侧肾上腺,在手术之后需要长期补充肾上腺皮质激素。

  • 其他肿瘤手术 

    胸腺瘤、部分嗜铬细胞瘤等其他部位的良性肿瘤,以及部分恶性肿瘤等,也可以进行手术治疗。具体手术方式需要根据肿瘤位置、大小、性质等进行选择。

药物治疗

常用药物有米托坦、氨鲁米特、美替拉酮、酮康唑等类固醇合成抑制剂,以及米非司酮等糖皮质激素受体拮抗剂,可以降低体内的糖皮质激素水平,减轻症状。

其他治疗

  • 本病可引起高血压、糖尿病等,因此可以选择合适的降压药、降糖药等进行治疗。如果原发病根治,血压、血糖等指标逐渐恢复正常,可以减量或停用降压药、降糖药等。

  • 如果是由小细胞肺癌等恶性肿瘤引起的库欣综合征,其根本是要要治疗恶性肿瘤,可能会选择放射治疗(放疗)和化学治疗(化疗)等。

库欣综合征有哪些危害?

  • 影响正常生活

    肥胖、性功能紊乱、精神改变等症状,可能给正常的生活、工作和学习带来不便;如果有骨质疏松,可能会因为摔倒或者轻微撞击而发生骨折。

  • 影响美观

    “满月脸”、“水牛背”等体形改变,会影响到患者的整体形象。

  • 引起并发症

    库欣综合征还会影响心、脑、肾等重要器官,引起心力衰竭、脑卒中、肾衰竭、糖尿病等严重并发症。

治疗后的效果怎么样?

  • 经过有效治疗后,患者的病情可在数个月后逐渐好转,向心性肥胖等症状减轻,尿糖消失,血压下降,精神状态也有好转。女性的月经恢复,甚至可以受孕。

  • 如果病程较长,肾血管出现了不可逆的损害,则血压不易下降到正常。

  • 癌症的疗效取决于是否早期发现以及能否完全切除。腺瘤如早期切除,预后良好。

怎么预防库欣综合征?

本病的具体病因不明,尚无有效的预防措施。最重要的是早发现、早诊断、早治疗,预防并发症。以下人群需要进行库欣综合征的筛查:

  • 出现骨质疏松、高血压等症状的年轻患者。

  • 具有库欣综合征的临床表现且进行性加重的人,特别是有典型症状如肌病、多血质、紫纹、瘀斑和皮肤变薄的人。

  • 体重增加而身高百分位下降,生长停滞的肥胖儿童。

  • 患有肾上腺意外瘤的人。

  • 有库欣综合征家族史的人。

概述

库欣综合征(Cushing syndrome,CS)又称皮质醇增多症(hypercortisolism),过去曾译为柯兴综合征。是由于多种原因引起的肾上腺皮质长期分泌过多糖皮质激素所产生的临床症候群,也称为内源性库欣综合征。高发年龄在20~40岁,男女发病率之比约为1:3。按其病因可分为促肾上腺皮质激素(ACTH)依赖型和非依赖型两种。主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病骨质疏松等。此外,长期应用大剂量糖皮质激素或长期酗酒也可引起类似库欣综合征的临床表现,称为外源性、药源性或类库欣综合征。

病因

1.垂体分泌ACTH过多
垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱导致的ACTH分泌过多,刺激双侧肾上腺皮质增生,至皮质醇分泌增多,产生相应的临床症状,是库欣综合征最常见的原因,约占60%~70%,又称为库欣病。
2.原发性肾上腺皮质肿瘤
大多为良性的肾上腺皮质腺瘤,少数为恶性的腺癌。肿瘤的生长和分泌肾上腺皮质激素是自主性的,不受ACTH的控制。由于肿瘤分泌了大量的皮质激素,反馈抑制了垂体的分泌功能,使血浆ACTH浓度降低,非肿瘤部分的正常肾上腺皮质明显萎缩。
3.垂体外肿瘤分泌过多ACTH
部分垂体-肾上腺外的肿瘤,可分泌类似ACTH活性的物质,进而引起本病。常见的有燕麦细胞小细胞肺癌胸腺癌、胰腺或胰岛细胞癌、嗜铬细胞瘤神经母细胞瘤状腺髓样癌、神经节及副神经节瘤、支气管腺癌及类癌卵巢癌前列腺癌等。
4.其他
原发性色素结节性肾上腺病、ACTH非依赖性大结节增生、异位CRH综合征等也是较为罕见的引起库欣综合征的疾病。

临床表现

典型的库欣综合征的临床表现主要是由于皮质醇分泌的长期过多引起蛋白质、脂肪、糖、电解质代谢的严重紊乱及干扰了多种其他激素的分泌。此外,ACTH分泌过多及其他肾上腺皮质激素的过量分泌也会引起相应的临床表现。
1.向心性肥胖
多数为轻至中度肥胖,极少有重度肥胖。有些脸部及躯干偏胖,但体重在正常范围。典型的向心性肥胖指脸部及躯干部胖,但四肢包括臀部不胖。满月脸、水牛背、悬垂腹和锁骨上窝脂肪垫是库欣综合征的特征性临床表现。少数患者尤其是儿童可表现为均匀性肥胖。
2.糖尿病和糖耐量低减
约有半数患者有糖耐量低减,约20%有显性糖尿病。高皮质醇血症使糖原异生作用加强,还可对抗胰岛素的作用,使细胞对葡萄糖的利用减少。于是血糖上升,糖耐量低减,以致糖尿病。如果患者有潜在的糖尿病倾向,则糖尿病更易表现出来。很少会出现酮症酸中毒
3.负氮平衡引起的临床表现
蛋白质分解加速,合成减少,因而机体长期处于负氮平衡状态,临床上表现为蛋白质过度消耗状态。全身肌肉萎缩,以四肢肌肉萎缩更为明显。儿童患者生长发育停滞。因胶原蛋白减少而出现皮肤菲薄,呈透明样。在下腹部、臀外侧、大腿内侧、腋窝周围和乳房等处,可出现典型的对称性皮肤紫纹。皮肤毛细血管脆性增加而易有瘀斑,以上臂、手背、大腿内侧多见。皮肤伤口不易愈合。
4.高血压
约3/4以上的库欣综合征患者会出现高血压。血压一般为轻至中度升高,病程长者,血压升高严重程度也增加。长期高血压还可引起心、肾、视网膜的病变,严重者可出现心力衰竭和脑血管意外。
5.骨质疏松
约50%的患者可出现骨质疏松,表现为腰背痛,易有病理性骨折,骨折的好发部位是肋骨和胸腰椎。
6.性腺功能紊乱
高皮质醇血症不仅直接影响性腺,还可对下丘脑-腺垂体的促性腺激素分泌有抑制,因而库欣综合征患者性腺功能均明显低下。女性表现为月经紊乱,继发闭经,极少有正常排卵。男性表现为性功能低下,阳痿
除肾上腺皮质腺瘤外,其他原因的库欣综合征均有不同程度的肾上腺弱雄激素,如去氢表雄酮及雄烯二酮的分泌增加。这些激素本身雄性素作用不强,但可在外周组织转化为睾酮。其结果是库欣综合征患者常有痤疮,多毛,一般为细毳毛,分布于面部、颌下、腹部和腰背部。肾上腺皮质腺癌的女性约20%出现女子男性化的表现。脱发、头皮多油很常见。这些弱雄激素还可抑制下丘脑-垂体-性腺轴,是性腺功能低下的另一原因。
7.精神症状
多数患者有精神症状,但一般较轻,表现为欣快感、失眠、注意力不集中、情绪不稳定、烦躁易怒、焦虑、抑郁、记忆力减退。少数患者会出现类似躁狂、抑郁或精神分裂症样的表现。
8.易有感染
库欣综合征患者免疫功能受到抑制,易有各种感染,如皮肤毛囊炎牙周炎、泌尿系感染、甲癣体癣等等。原有的已经稳定的结核病灶有可能活动。同时感染不易控制,可发展为败血症毒血症
9.高尿钙和肾结石
高皮质醇血症时小肠对钙的吸收受影响,但骨钙被动员,大量钙离子进入血液后从尿中排出。因而,血钙虽在正常低限或低于正常,但尿钙排量增加,易出现泌尿系结石
10.其他
库欣综合征患者常有结合膜水肿,有的还可能有轻度突眼。皮肤颜色加深,有色素沉着;皮质醇刺激骨髓,使红细胞生成增多,患者可表现为多血质、脸红、唇紫和舌质瘀紫等。肾上腺皮质腺癌或重症增生型或异源性ACTH综合征患者,可出现明显的低钾低氯性碱中毒。极少数患者可因钠潴留而有轻度水肿。

检查

(一)筛查
推荐对以下人群进行库欣综合征的筛查:①年轻患者出现骨质疏松、高血压等与年龄不相称的临床表现;②具有库欣综合征的临床表现,且进行性加重,特别是有典型症状如肌病、多血质、紫纹、瘀斑和皮肤变薄的患者;③体重增加而身高百分位下降,生长停滞的肥胖儿童;④肾上腺意外瘤患者。
(二)定性诊断检查
1.血浆皮质醇水平和昼夜节律测定
正常人皮质醇呈脉冲式分泌,有明显的昼夜节律。库欣综合征患者血浆皮质醇水平增高且昼夜节律消失。
2.24h尿游离皮质醇(UFC)测定
测定24hUFC可避免血皮质醇的瞬时变化,也可避免受血中皮质类固醇结合球蛋白浓度的影响,对库欣综合征的诊断有较大的价值,诊断符合率约为98%,但一定要准确留取24h尿量,并且避免服用影响尿皮质醇测定的药物。
3.地塞米松抑制试验
这是确诊库欣综合征的必需实验。不论是经典的小剂量地塞米松抑制试验(LDDST),还是简化的过夜法,其诊断符合率都在90%以上。
4.午夜唾液皮质醇测定
因唾液中只存在游离状态的皮质醇,并与血中游离皮质醇浓度平行,且不受唾液流率的影响,故唾液皮质醇水平的昼夜节律改变和午夜皮质醇低谷消失是库欣综合征患者较稳定的生化改变。其敏感性和特异性均可达95%~98%。
(三)病因诊断检查
1.大剂量地塞米松抑制试验
是目前用于确定过量ACTH来源的主要方法,服药后UFC或血皮质醇水平被抑制50%以上为阳性。库欣病患者在服药第二日UFC(尿自由皮质醇)或17-羟皮质类固醇水平可以被抑制到对照日的50%以下,其诊断符合率约为80%;而肾上腺腺瘤或腺癌患者一般不能被抑制到50%以下;异位ACTH综合征患者大多不被抑制,但某些支气管类癌患者例外。过夜大剂量地塞米松抑制试验的结果与经典法相似,且有快速、简便的优点。
2.血浆ACTH水平测定
肾上腺皮质肿瘤不论良性还是恶性,其血浆ACTH水平均低于正常值低限,而ACTH依赖性的库欣病及异位ACTH综合征患者,其血浆ACTH水平均有不同程度的升高。因此,血浆ACTH水平测定对鉴别ACTH依赖性和非依赖性有肯定的诊断意义,但对鉴别是来源于垂体性还是异位的ACTH分泌增多却仅能作为参考。
3.去氨加压素(DDAVP)兴奋试验
去氨加压素是V2和V3血管加压素受体激动剂,可用于鉴别库欣病和异位ACTH综合征。该试验是CRH兴奋试验的替代试验,敏感性及特异性均低于CRH兴奋试验,用于无法获得CRH试剂时。
4.CRH(促肾上腺皮质激素释放激素)兴奋试验
给垂体性库欣病患者静脉注射合成的羊或人CRH后,血ACTH及皮质醇水平均显著上升,其增高幅度较正常人明显;而大多数异位ACTH综合征患者却无反应。所以,本试验对这两种ACTH依赖性的库欣综合征的鉴别诊断有重要价值。
5.双侧岩下窦插管测ACTH或ACTH相关肽的水平
对鉴别异位ACTH综合征与垂体性库欣病,以及对异位ACTH分泌瘤的定位有诊断意义。并对垂体ACTH瘤是在垂体左侧还是右侧的定位有重要意义。是创伤性介入检查,建议只在经验丰富的医疗中心由有经验的放射科医师进行。
6.影像学检查
(1)蝶鞍区影像学检查  蝶鞍区磁共振或CT扫描对垂体大小及是否有腺瘤颇有帮助。磁共振对于垂体病变的诊断优于CT,推荐对所有ACTH依赖性库欣综合征患者进行垂体增强磁共振或垂体动态增强磁共振检查。
(2)肾上腺影像学检查  包括B超、CT、磁共振及放射性碘化胆固醇扫描等,首选双侧肾上腺CT薄层(2~3mm)增强扫描。
(3)异位ACTH综合征病灶影像学检查  由于大部分引起异位ACTH综合征的肿瘤位于肺或纵隔内,因此胸部X线、CT扫描等检查十分必要。生长抑素受体显像也可用于异位ACTH综合征的肿瘤定位。

诊断

皮质醇症的诊断分三个方面:确定疾病诊断、病因诊断和定位诊断。
1.确定疾病诊断
主要依典型的临床症状和体征。如向心性肥胖、紫纹、毛发增多性功能障碍、疲乏等。加上尿17羟皮质类固醇排出量显著增高,小剂量氟美松抑制试验不能被抑制和血11羟皮质类固醇高于正常水平并失去昼夜变化节律即可确诊为皮质醇症。早期轻型的病例应与单纯性肥胖相鉴别。
2.病因诊断
即区别是由肾上腺皮质腺瘤、腺癌、垂体肿瘤引起的皮质增生、非垂体肿瘤或异源性ACTH分泌肿瘤引起的皮质增生。
3.定位诊断
主要是肾上腺皮质肿瘤的定位,以利手术切除。但定位的同时,也常解决了病因诊断。

治疗

1.库欣病
(1)手术治疗  ①选择性经蝶或经颅垂体腺瘤摘除术,为首选治疗方法,术后缓解率为65%~90%。对于术后未缓解或复发者,可再次行垂体手术或肾上腺切除术。②双侧肾上腺切除或次全切除,是快速控制高皮质醇血症的有效方法,但手术会造成永久性肾上腺皮质功能减退,终身需用肾上腺皮质激素替代治疗。由于术后有发生Nelson综合征的风险,应继以垂体放射治疗
(2)垂体放射治疗  有20%病例可获持久疗效。但大多数病例疗效差且易复发,故一般不作首选,可作为手术治疗后的辅助治疗方法,以减少术后复发或避免发生Nelson综合征。
(3)药物治疗  ①类固醇合成抑制剂,可抑制皮质醇合成,但对肿瘤无直接治疗作用,也不能恢复HPA轴的正常功能。常用药物米托坦(双氯苯二氯乙烷)、氨鲁米特、米替拉酮(甲吡酮)、酮康唑、依托咪酯。用药期间需严密监测。②糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮,可缓解临床症状,但对垂体和肾上腺病变几乎无作用,适用于无法手术的患者。
2.异位ACTH综合征
治疗方法及效果取决于原发肿瘤的类型、分期及定位。胸腺瘤、嗜铬细胞瘤等良性肿瘤通过手术可以治愈。但引起异位ACTH综合征的肿瘤多数为恶性,治疗十分困难。
3.肾上腺皮质腺瘤
首选腹腔镜下手术切除患侧腺瘤,由于高皮质醇血症,使下丘脑-垂体轴及对侧肾上腺受到长期抑制,术中和术后会出现明显的肾上腺皮质功能减退症状,需用糖皮质激素短期替代补充治疗。
4.肾上腺皮质腺癌
包括手术治疗、化疗和局部放疗,根据肿瘤的不同分期选择适当的治疗方法。术后同样需进行糖皮质激素替代治疗。
5.原发性色素结节性肾上腺病
手术切除双侧肾上腺是主要治疗方法,术后需终身使用肾上腺皮质激素替代治疗。
6.ACTH非依赖性大结节增生
可先切除一侧肾上腺进行病理诊断,术后密切观察,决定是否择期切除另一侧肾上腺。

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库欣综合征需要和哪些疾病区别?

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