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慢性髓性白血病
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什么是慢性髓性白血病?

  • 慢性髓性白血病(CML)是一种起源于多能干细胞的恶性髓系增殖性肿瘤,t(9;22)(q34;q11)是慢性髓性白血病特征性染色体改变,并在分子水平上导致BCR-ABL融合基因形成。

  • 本病可能与电离辐射、化学物质、病毒、遗传因素有关。

  • 是一种恶性骨髓增生性疾病,CML自然病程分为慢性期、加速期、急变期,白血病细胞增生而不分化成熟最终进展为急性白血病

  • 慢性髓性白血病主要临床特征是以乏力、食欲减退、盗汗肝脾肿大、胸骨中下段压痛等。以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在临床上的广泛应用,使绝大多数慢性髓性白血病慢性期患者实现长期生存,可明显改善生存质量,但仍有部分患者不能从目前的治疗中获益。

  • 部分患者在治疗过程中仍然可能出现耐药或不耐受情况,导致疾病进展,长期生存率显著下降。

  • 近年来随着TKIs治疗的广泛应用,其生存期已经延长至是10年以上。

你需要到哪个科室就诊?

血液科、肿瘤科

为什么会得慢性髓性白血病?

慢性髓系白血发病原因:

  • 电离辐射可以使CML发生率增高,经常接触电离辐射者、接受脊椎放疗的强直性脊椎炎患者和接受放疗的宫颈癌患者中CML发病率与其他人群相比明显增高。

  • 长期接触苯和接受化疗的各种肿瘤患者可导致CML发生,提示某些化学物质亦与CML发关。

  • 病毒感染

  • 遗传因素。

怎么知道得了慢性髓性白血病?

慢性髓性白血病起病缓慢,其自然病程包括无症状期、慢性期、加速期及急变期。症状多为非特异性,逐渐加重。绝大多数患者起病时处于慢性期,患者可因造血过剩的症状和体征就诊,如易疲倦、乏力、食欲缺乏低热、多汗、体重减轻、上腹部不适及脾大。偶见出血、栓塞、白血病细胞增多所致的症状。10%~30%的患者在出现症状前因定期体检而发现,起病时即处于加速期或急变期的患者各占10%左右。多有以下症状。

脾大

肿大程度不一,与外周血白细胞升高的水平有关;40%~70%的患者初诊时脾脏在肋下10cm左右,通常无触痛。加速期有与白细胞不成比例的脾脏迅速肿大伴压痛。

发热贫血和出血

由于肿瘤负荷增加,可出现畏热、消瘦和盗汗等高代谢综合征。早期因白细胞计数高而少有感染,明显的贫血及出血多在急变期出现。

白细胞淤滞综合征

较少见,当白细胞计数极度增高时可出现呼吸困难、发绀、脏器梗死、眼底静脉扩张、视乳头水肿眼底出血等表现。

其他

胸骨压痛较常见,进展期时胸骨压痛明显,可出现骨痛;细胞破坏、血尿酸升高引起痛风性关节炎;少见有皮肤浸润,进展期多见。

需要做哪些检查来确诊慢性髓性白血病?

一般做血常规、骨髓形态学检查、融合基因检查、染色体检查来确诊。

  • 骨髓形态学检查:骨髓有核细胞增生极度活跃。

  • 融合基因检查:BCR-ABL基因FISH检测结果示阳性。

  • 染色体检查:46,XX,t(9;22)(q34;q11.2)。

医生是怎么诊断慢性髓性白血病的?

根据典型的外周血白细胞计数增高及分类异常、脾大伴有Ph染色体或其变异核型以及BCR/ABL融合基因阳性,即可做出诊断。

血常规

外周血中白细胞升高是主要的特征,通常高于25×10⁹/L,少数患者在100×10⁹/L以上。确诊时红细胞计数大多正常或轻度变化,随病情进展呈现轻度贫血,网织红细胞计数正常或轻度增多。大约50%患者就诊时血小板计数高于正常,在慢性期可逐渐升高。外周血原始粒细胞≤5%~10%,加速期外周血原始粒细胞为10%~19%,急变期外周血原始细胞≥20%或者是外周血原始粒细胞+早幼粒细胞≥30%。

骨髓涂片

有核细胞增生极度活跃,以粒系增生为主,红系增生受抑,粒∶红可达(10~30)∶1,巨核细胞数量正常或增加,半数患者骨髓内网状纤维增生,部分可发生骨髓纤维化。慢性期骨髓原始粒细胞≤10%,加速期原始粒细胞10%~19%,急变期骨髓原始粒细胞≥20%或者骨髓原始粒细胞+早幼粒细胞≥50%。

祖细胞集落培养

慢性期骨髓和外周血粒系、巨核系、嗜酸粒系集落形成增加;进入加速期和急变期后祖细胞增殖和分化能力减弱,集簇增加。

中性粒细胞碱性磷酸酶

90%以上患者成熟中性粒细胞碱性磷酸酶积分降低或缺失。

细胞遗传学检测

90%以上的慢粒患者可发现Ph染色体、t(9;22)(q34;q11),是慢粒的标记染色体。

分子生物学

使用反转录PCR可以检测出BCR-ABL融合基因。

慢性髓性白血病需要和哪些疾病区别?

慢性髓性白血病需要其他骨髓增殖性肿瘤鉴别,如慢性髓细胞白血病真性红细胞增多症(PV)、原发性骨髓纤维化原发性血小板增多症

怎么治疗慢性髓性白血病?

慢性期治疗

  • 一般治疗:抗感染、止血、纠正贫血,必要时进行成分血输注。

  • 分子靶向治疗(主要为伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂)、干扰素、化疗等。

  • 造血干细胞移植

加速期和急变期治疗

一旦进入此期应按急性白血病治疗,但缓解率低。

慢性髓性白血病有哪些危害?

慢性白血病患者由于慢性白血病细胞恶性增生,血小板明显减低,易引起呼吸道、消化道、泌尿系出血,尤其是颅内出血

治疗后的效果怎么样?

慢性髓性白血病患者通过靶向药物治疗,大多数患者疗效是非常好的,治疗主要以口服药物为主,服药期间只需按医生指导,定期检查,严密监测即可。

怎么预防慢性髓性白血病?

  • 减少与X射线和其他有害放射线的接触机会。长期从事放射线工作的人员,如医生,应做好个人的防护工作,孕妇应尽量减少不必要的检查,以免伤害自己的健康,也累及胎儿,不过偶尔的X线检查,基本上不会对身体造成伤害。

  • 科学用药。用药要在医生的指导下进行,不可随意用药或长期用药,尤其是用氯霉素、细胞毒类抗癌药等药物时更要小心谨慎。

  • 减少与苯的接触,慢性苯中毒主要损伤人体的造血系统,很容易诱发白血病。因此化工工人一定要注意加强自我保护。

  • 预防感染。

概述

慢性髓性白血病(CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤,绝大多数患者缓慢起病,早期常无症状,临床逐步出现乏力、食欲不振、腹部胀满、盗汗和体重降低,偶因体检发现白细胞计数增高或左上腹包块而作进一步检查。Ph染色体或bcr/abl融合基应为诊断必备条件。

病因

1.离子辐射使CML发生率增高,强直性脊椎炎患者和宫颈癌患者放疗后CML发病率明显增高。
2.长期接触苯的患者可导致CML发生,提示某些化学物质亦与CML发关。
3.CML患者HLA抗原CW3和CW4频率增高,表明其可能是CML的易感基因。
4.CML家族性聚集非常罕见,表明CML是一种获得性白血病

临床表现

多数CML患者初期常见的症状包括:贫血、脾区不适、出血及乏力、体重减轻和低热等表现,可持续3~4年。部分患者无症状,多因体检或其他疾病就诊发现白细胞数、血小板数增高或脾脏肿大而诊断。少数病人有痛风性小关节疼痛。此外,还有视力障碍、神经系统病变以及阴茎异常勃起等。慢性期患者不易感染,发热少见。当疾病进展时,患者开始出现发热、骨痛脾大等现象,白细胞计数持续上升,骨髓或外周血中原始细胞增多等表现。临床上可分为慢性期和加速期、急变期。

检查

1.慢性期实验室检查
(1)血象  白细胞数常>50×109/L,有时可达500×109/L以上。约1/3患者血红蛋白<110g/L,贫血多为正常细胞正色素性。血小板往往增多,有时高达1000×109/L,少数病人可正常减少。血涂片检查中可见不同成熟阶段的粒细胞,以中、晚幼粒细胞阶段居多。原粒细胞<10%,嗜酸性及嗜碱性粒细胞增多,有少量有核红细胞出现。
(2)骨髓象  增生极度活跃或明显活跃,以粒系为著,粒与红之比可增至10:1~20:1,粒系各阶段均增加,以中、晚幼粒细胞增加为主。嗜酸性与嗜碱性粒细胞比例明显高于正常,巨核细胞及血小板亦增多。
(3)中性粒胞碱性磷酸酶(NAP)  染色积分减低或接近于零。治疗有效时NAP活性可以恢复,疾病复发时又下降。
(4)细胞遗传学及分子生物学检查  按照WHO定义,所有CML患者必须出现Ph染色体或者BCR-ABL融合基因,显带分析为t(9;22)(q34;11)。9号染色体长臂C-ABL原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点簇集区(BCR)形成BCR-ABL融合基因。其编码的蛋白主要为P210,P210具有酪氨酸激酶活性,导致CML发生。Ph可见于粒、红、单核、巨核及淋巴细胞中。若具有CML临床表现,而Ph染色体或BCR-ABL融合基因阴性,则应该排除CML诊断。
(5)血清生化测定  血清尿酸乳酸脱氢酶往往增高。
2.加速期实验室检查
符合下列任何一项:①外周血(PB)或骨髓(BM)中原始细胞10%~19%;②外周血嗜碱细胞≥20%;③与治疗无关的持续血小板减少(<100×109/L)或增高(>1000×109/L);④克隆演变;⑤进行性脾脏增大或白细胞计数增高。
3.急变期实验室检查
符合下列任何一项:①外周血(PB)或骨髓(BM)中原始细胞≥20%;②骨髓活检原始细胞聚集;③髓外原始细胞浸润。

诊断

典型的临床表现,有Ph染色体或有bcr/abl融合基因阳性即可确定诊断。

鉴别诊断

1.类白血病反应
一般并发于严重感染、恶性肿瘤、创伤等疾病。血白细胞反应性增高,外周血可见幼稚细胞,但随原发病的治疗而消失。中性粒细胞碱性磷酸酶活性呈强阳性。Ph染色体及BCR/ABL融合基因均阴性。
2.其他骨髓增殖性疾患
真性红细胞增多症原发性血小板增多症原发性骨髓纤维化等,此类疾病可有脾大及与CML类似的血象和骨髓象,但Ph染色体及BCR/ABL融合基因均阴性。
3.Ph染色体阳性的其他白血病
2%的急性髓系白血病、20%成人ALL中也可出现Ph染色体,应注意鉴别。
4.其他原因引起的脾大
血吸虫病肝病、黑热病肝硬化脾功能亢进等均有脾大,但同时有原发病症状,血象及骨髓象无CML特点,Ph染色体及BCR/ABL融合基因均阴性。

治疗

异基因移植可以治愈CML,但是存在移植相关死亡和移植物抗宿主病的危险,而且可以导致不孕不育。随着对酪氨酸激酶抑制剂研究的进展和新一代药物的开发,药物保守治疗可以使绝大多数患者长期无病生存,少数长期稳定的患者,甚至在停止药物治疗后,也可以长期无病生存。
1.CML慢性期患者的初始治疗
(1)酪氨酸激酶抑制剂治疗  伊马替尼是第一代高度特异的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),直接针对致病基因产物—BCR-ABL融合蛋白。其作用机制为通过取代BCR-ABL融合蛋白结构中的ATP,阻断ABL酪氨酸激酶及其下游分子的磷酸化,抑制Ph阳性细胞增殖。
主要副作用为血液学毒性,疾病晚期更为严重;常见非血液学毒性包括水肿、恶心、腹泻皮疹、骨关节痛、肌痉挛和肝酶异常等,多数患者均可耐受或可控制。
需要密切监测药物治疗后血液学和遗传学缓解情况,以便随时调整治疗强度。尤其是遗传学缓解情况,目前要求每3个月复查1次,共2年,然后每6个月1次,共3年。以往检查方法包括骨髓染色体、FISH、定量PCR等,目前推荐外周血BCR-ABL融合基因定量。
理论上,伊马替尼为白血病基因产物的抑制剂,不能根除致病基因。因此,即使患者获得分子学缓解也需终生服药,停药会导致疾病复发。近年的研究发现,长期治疗获得深度分子学缓解的少数低危患者,在有经验的医疗中心密切监测下,有可能停止药物治疗。①慢性期患者TKI一线治疗  慢性期患者首选治疗为酪氨酸激酶抑制剂(TKI),每天一次。治疗期间应定期监测血液学、细胞遗传学及分子反应,随时调整治疗方案。②慢性期患者TKI二线治疗  慢性期患者TKI二线治疗适应证:伊马替尼不耐受者可选择达沙替尼或者尼洛替尼;伊马替尼疗效欠佳者,伊马替尼加量或者选择达沙替尼或者尼洛替尼;伊马替尼治疗失败者,选择达沙替尼或者尼洛替尼。
(2)其他治疗  达沙替尼或者尼洛替尼治疗失败者,检测出T315I突变者,进展至AP/BP期者,均可进行异基因造血干细胞移植。对于经济条件不允许进行以上治疗的患者,干扰素羟基脲高三尖杉酯碱等药物治疗可以获得病情好转,但是最终无法避免疾病恶化。
2.CML进展期治疗
(1)加速期治疗  ①既往未使用TKI者  既往未使用TKI者,可首先给予伊马替尼或尼洛替尼,病情回复至慢性期时,可继续应用TKI治疗,如果患者有合适的造血干细胞供者来源,可考虑行allo-HSCT。必要时进行BCR/ABL激酶域突变检测,发现T315I突变或二代TKI不敏感的突变者,应及早行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。②伊马替尼治疗过程中病情进展者  对于伊马替尼治疗过程中病情进展者,应根据BCR-ABL突变分析,换用二代TKI,如达沙替尼140mg,1次/日,或尼洛替尼400mg,2次/日,如果患者有合适的造血干细胞供者来源,可考虑行allo-HSCT。有条件者可同时进行BCR/ABL激酶域突变检测,发现T315I突变或二代TKI不敏感的突变者应及早行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。
(2)急变期治疗  ①既往未使用TKI者  对于既往未使用TKI者,首先给予伊马替尼或达沙替尼,以期使其能够回复至慢性期,顺利回复至慢性期者,应尽早行allo-HSCT。有条件者可进行临床研究。②伊马替尼治疗过程中急变者  对于伊马替尼治疗过程中急变者,首先进行骨髓形态检查、流式细胞学检查、细胞化学检查(过氧化物酶,TdT等)、细胞遗传学检查等评估。确定为急淋变或急髓变。根据BCR-ABL突变分析,换用二代TKI,如达沙替尼或尼洛替尼和/或联合不同化疗。缓解后即行allo-HSCT或新药试验治疗。
3.异基因干细胞移植
(1)适应证  可参照如下原则进行allo-HSCT患者的筛选:①新诊断的CML儿童和青年患者;②慢性期患者,如果Sokal评分高危而移植EBMT风险积分≤2,且有HLA相合供者,可以选择一线allo-HSCT治疗;③对于一代或二代TKI治疗失败的各期患者可根据患者的年龄和意愿考虑行allo-HSCT;④在TKI治疗中任何时间出现T315I突变的患者,首选allo-HSCT;⑤加速期或急变期的患者。
上述原则中,第1和第2组患者均不是移植的绝对适应人群,需要结合长期服药和异体移植的各自利弊综合考虑,理论上,药物治疗在疗效和安全性上具有一定优势。
移植前建议给予TKI治疗至少至完全血液学缓解,且在移植前TKI停药至少2周,不能接受TKI者亦需用羟基脲/三尖杉酯碱类/其他化疗,待完全血液学缓解后接受allo-HSCT。
(2)供者及移植方案的选择  HLA相合同胞仍是CML患者移植首选的最佳供者,但随着HLA配型精确度的提高,无关供者移植的移植物抗宿主病(GVHD)发生率显著下降,移植后患者长期生存率与同胞供者移植趋于一致,国内研究也支持该结论。因此,如果CML患者有强烈的移植适应证,即使没有同胞供者时,也可考虑选择HLA相合的无关供者。
(3)allo-HSCT后监测  allo-HSCT后监测包括:血液学检查、骨髓细胞遗传学核型分析或者FISH,外周血BCR-ABL融合基因定量监测尤为重要。

预后

许多因素影响着CML的慢性期及生存期,如年龄、白细胞计数、嗜碱粒细胞计数、肝脾大小、贫血程度、血小板计数等因素与预后密切相关。

参考文献

[1] 陈灏珠.内科学.第9版.北京:人民卫生出版社,2018.

[2] 陈孝平.外科学.第9版.北京:人民卫生出版社,2018.

[3] 魏于全.肿瘤学.第9版.北京:人民卫生出版社,2015.

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需要做哪些检查来确诊慢性髓性白血病?

医生是怎么诊断慢性髓性白血病的?

慢性髓性白血病需要和哪些疾病区别?

怎么治疗慢性髓性白血病?

慢性髓性白血病有哪些危害?

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