CAR-T疗法
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治疗词条

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  • 北京博仁医院   儿童血液病区   潘静 (副主任医师)    审核 |
概述

CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法,英文全称Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy。这是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法,近几年通过优化改良在临床肿瘤治疗上取得很好的效果,是一种非常有前景的,能够精准、快速、高效,且有可能治愈癌症的新型肿瘤免疫治疗方法。

T细胞也叫T淋巴细胞,是人体白细胞的一种,来源于骨髓造血干细胞,在胸腺中成熟,然后移居到人体血液、淋巴和周围组织器官,发挥免疫功能。其作用相当于人体内的“战士”,能够抵御和消灭“敌人”如感染、肿瘤、外来异物等。

在实验室,技术人员通过基因工程技术,将T细胞激活,并装上定位导航装置CAR(肿瘤嵌合抗原受体),将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”,即CAR-T细胞,他利用其“定位导航装置”CAR,专门识别体内肿瘤细胞,并通过免疫作用释放大量的多种效应因子,它们能高效地杀灭肿瘤细胞,从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

治疗范围

目前大部分CAR-T疗法还处于临床实验阶段,其中治疗范围集中在以下领域:

1.复发的急性B系淋巴细胞白血病(经过治疗缓解后再次发作),或者难治的急性B系淋巴细胞白血病(使用其他抗白血病治疗后病情没有缓解的)。

2.两种或两种以上方法治疗失败的大B细胞非霍奇金淋巴瘤。

3.CD19阳性复发、难治恶性淋巴瘤。

4.CD19治疗失败,CD22阳性的急性淋巴细胞白血病。

CAR-T疗法在其他抗肿瘤领域也有临床实验研究,但效果尚不明确。

治疗流程

标准的CAR-T治疗流程主要分为以下七个步骤进行:

1.评估病人是否符合CAR-T治疗的适应症

2.分离T细胞:通过外周血血细胞分离机从肿瘤病人血液中分离出单个核细胞,进一步磁珠纯化T细胞。

3.改造T细胞:用基因工程技术,把一个含有能识别肿瘤细胞且激活T细胞的嵌合抗原受体的病毒载体转入T细胞,即把T细胞改造成CAR-T细胞。

4.扩增CAR-T细胞:在体外培养以大量扩增CAR-T细胞。一般一个病人需要几千万,乃至几亿个CAR-T细胞,体重越大,需要细胞越多。

5.CAR-T细胞回输入人体:把扩增好的CAR-T细胞通过静脉回输到病人体内,开始进行肿瘤细胞免疫治疗。

6.监控反应:严密监护病人身体反应,尤其是细胞输入体内后一至两周内可能发生剧烈不良反应。

7.评估治疗效果:多在回输CAR-T细胞后第15天和第30天评估对原发病的治疗效果。

整个疗程持续5周左右,其中上述第一步到第三步需要2周,花费时间较长。

不良反应

CAR-T疗法无疑为癌症治疗带来新希望,然而,这种疗法也有严重不良反应,主要是细胞因子释放综合征(也叫细胞因子释放风暴,CRS)和神经毒性。如果处理不及时可能会危及生命。所以输注CAR-T细胞后必须严密监测。

细胞因子释放综合征(CRS)发生原因是由于大量CAR-T细胞输入体内,导致免疫系统被激活,释放大量炎性细胞因子,从而使人体产生严重不良反应。该综合征的临床表现包括:高烧,发冷,恶心,疲劳,肌肉疼痛,毛细血管渗漏,全身水肿,潮红,低血压,少尿,心动过速,心功能不全,呼吸困难,呼吸衰竭,肝功能衰竭,肾功能损害等。

神经毒性发生原因目前不是很清楚,可能与CRS有关。临床表现包括头痛,谵妄,语言的部分能力丧失,反应迟钝,癫痫发作,昏迷等,甚至因脑水肿引起死亡。

过敏反应也是可以预见的不良反应,包括等。主要是皮疹,其他反应无法跟CRS区分,对于呼吸困难,水肿,血压下降等症状临床会归于CRS反应。

如何应对不良反应

无论国内还是国外,CAR-T疗法安全问题一直是大家关注的焦点。目前来看,CAR-T疗法发生不良反应是不可避免的,CAR-T疗法还没有完全精准到只针对肿瘤细胞,而对正常人体细胞不起效应。

CAR-T细胞回输病人体内后需要病情监测15天到4周。头15天需要住院严密监测不良反应。出院后4周内不能离医院太远,以方便到医院及时处理不良反应。

通过这几年的努力,目前治疗机构已经形成了一套对付CAR-T疗法的不良反应的方案,包括治疗细胞因子释放综合征的有效药物:降低血液中IL-6水平的抗IL-6受体抗体-托珠单抗,同时激素的使用可以很好地控制其不良反应(NCCN2018年immunotherapy治疗指南)

通过提高临床预见性,识别不良反应的高危因素,可以降低不良反应发生的概率。例如:通过在CAR-T细胞回输病人体内前在预化疗中加入降低肿瘤负荷的化疗方案,以降低病人体内肿瘤负荷,达到减轻治疗不良反应。

CAR-T细胞治疗过程中全血细胞减少非常常见,对于本身存在感染的患者,治疗过程中,极有可能加重感染,若病人感染未得到控制,暂时不宜回输CAR-T细胞,应该待感染有效控制后再用。同时对于治疗过程中出现全血细胞减少的病人,必要的抗生素治疗可以有效阻止感染的发生。对于CAR-T治疗后长期随访的病人,B细胞及免疫球蛋白数量的减少也非常常见,建议每月一次的免疫球蛋白检测及丙球的输注,可以有效避免因低球蛋白血症导致的凶险感染。

影响CAR-T疗法的因素

1.病人的自身情况:CAR-T疗法的首要条件是能够从病人身上收集足够的高质量的T细胞。某些病人,由于前期化疗,或者疾病很严重,体内T细胞数量和质量都无法满足CAR-T疗法所需要的T细胞。另外,脑内肿瘤负荷大的病人,考虑到致命的不良反应,也是不能马上用CAR-T疗法。

2.CAR-T的制造工艺和过程:CAR-T疗法过程很复杂和高端。涉及T细胞的筛选收集、基因改造、活化、培养、扩增、修饰等,每一步都需要精心的设计和质量控制,哪一步出现差错都会影响CAR-T疗法。比如,有案例显示,T细胞中混入了B细胞杂质,导致病人对CAR-T疗法产生抗性。这说明细胞的纯度非常重要。

3.肿瘤自身的特性:有研究显示,接受抗CD19和抗CD22的CAR-T细胞疗法后一年内有近一半的病人肿瘤复发。这和肿瘤逃逸和CART持续性有很大关系。如何找到更多的肿瘤靶点并尽可能杀尽肿瘤,如何增加CART在体内的持续性还是有待改进和开发。

4.治疗的不良反应:一般来说,有细胞因子释放风暴的不良反应,表明机体对治疗有反应,杀灭肿瘤有效果。但是严重不良反应往往需要提前采取措施中断CAR-T细胞在体内的杀灭作用。这是否会影响消灭肿瘤的最终效果,还有待进一步评估。

体内肿瘤负荷:最近纪念斯隆•凯特琳癌症研究中心(MSKCC)的研究显示,CAR-T细胞治疗前体内肿瘤负荷较轻(异常增生的原始细胞<5%)的患者,他们的治疗效果更好,长期缓解率更高。

另外,上述实验也显示,CAR-T细胞治疗后完全缓解率与病人是否进行过骨髓移植、化疗种类、患者年龄、做过几种治疗以及CAR-T的剂量等因素基本上都没有关系。