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血色病
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什么是血色病?

  • 血色病是一种体内铁蓄积过多引起的疾病。

  • 该病起病隐匿,进展缓慢,多在40~60岁出现症状,男女发病比例在10:1以上。北欧和美国白种人中发病率较高,约为1/200。中国人发病率甚低。

  • 血色病是体内铁蓄积过多,沉积在脏器组织引起相关脏器功能障碍。分为原发性和继发性两种,原发性是由遗传导致,与基因突变有关。继发性主要是由于长期大量输血或摄入大量含铁药物,导致体内铁堆积过多导致,食物也可导致体内铁贮积过多。

  • 主要表现为皮肤色素沉着、肝脏损害、血糖升高等。

  • 治疗血色病主要是通过控制铁的摄入,促进铁的排泄,服用铁螯合剂,抗化剂以及放血排铁等。

  • 该病的预后与及疾病的分期相关,早期诊断,早期治疗,预后较好。晚期左心室收缩功能出现异常,疗效和预后均较差。

你需要到哪个科室就诊?

内分泌科、血液科、消化内科

为什么会得血色病?

血色病的根本病因在于体内的铁过多,沉积在脏器组织,导致相关脏器组织出现损害。可以分为原发性和继发性两种。原发性是遗传性疾病

原发性血色病

由遗传导致,与体内的某些基因突变有关,如HFE基因、铁调节蛋白HJV基因、TfR2基因、SLC40A1基因等。

继发性血色病

  • 长期大量输血。

  • 长期摄入大量含铁药物。

  • 食物也可导致体内铁贮积过多。

怎么知道得了血色病?

血色病最典型的表现是皮肤色素沉着,也可出现腹痛关节痛肝硬化、糖尿病、心肌病乏力、性功能减退等相关的表现。

全身性皮肤色素沉着

  • 呈古铜色、金属或石板样灰色。

  • 以暴露部位、外生殖器、瘢痕处的皮肤色素沉着最为明显。

肝损害

  • 肝是血色病最早累及、最经常累及、也是受损最严重的器官。

  • 早期可以无明显症状,随着病变进行性加重出现右上腹疼痛、无力、脱发、体重减轻、肝大黄疸、肝转酶升高等,病情重者可有肝功能衰竭、肝硬化、肝癌肝性脑病等。

其他

  • 血糖升高

  • 关节痛

  • 肌病

  • 乏力

  • 性功能不全

需要做哪些检查来确诊血色病?

医生通过典型的症状表现特点,一般可以做出初步判断,根据具体情况还需要做一些检查。

  • 血清生化检查

    检查血清中的铁浓度、铁蛋白浓度、转铁蛋白饱和度、肝转氨酶等指标,可以间接反映铁沉积,是诊断铁过载的主要生化指标,

  • 骨髓穿刺检查

    骨髓穿刺检查是血液系统疾病的重要检验方法之一。通过骨髓穿刺细胞学检查可以了解骨髓内各种细胞的生成情况,各种细胞的形态、成分的改变及发现异常的细胞等。

  • 活体肝穿刺组织病理学检查

    肝活检病理可以明确肝纤维化程度、排除其他肝脏病因以及评估预后,活体肝穿刺检查是临床诊断血色病重要方法。

  • 皮肤或胃黏膜组织病理学检查

    根据病理学检查,可知组织细胞内成分是否改变,有助于该病诊断。

  • 去铁胺试验

    肌注去铁胺10mg/kg体重,检测尿中含铁量。

  • 腹部CT或磁共振检查(MRI)检查

    CT或MRI可以明确肝硬化、肝癌的诊断。

  • 原发性血色病相关基因检测

    可对原发性血色病进行早期诊断。

医生是怎么诊断血色病的?

根据该病典型的症状表现特点,结合辅助检查的结果,医生可以做出诊断。

症状表现

皮肤色素沉着,也可出现腹痛、关节痛、肝硬化、心肌病、乏力、性功能减退等相关的表现。

血清生化检查

  • 血清铁浓度升高,血清铁蛋白浓度显著升高,空腹转铁蛋白饱和度显著升高。

  • 脏器功能损伤时可出现肝转氨酶升高,胆红素升高,血糖升高,胰岛功能受损,血红蛋白升高等。

骨髓穿刺检查

骨髓铁染色显示含铁血黄素颗粒增多。

活体肝穿刺活检病理检查

肝活检病理可见肝脏过多铁沉积。

皮肤、肝脏或胃黏膜组织病理学检查

  • 皮肤活检病理可见真皮层细胞内和血管周围含铁血黄素增多,基底层黑色素增多,铁染色阳性。

  • 胃镜行胃黏膜活检可见遗传性血色病患者胃体腺上皮细胞内含铁血黄素增多。

去铁胺试验

检测尿铁排出>10mg/24h。

腹部CT或MRI检查

腹部CT检查可见肝、脾肿大,肝脏密度均匀性增高。

血色病需要和哪些疾病区别?

血色病需要与糖尿病、特发性心肌病风湿性关节炎、退行性关节炎酒精性肝硬化甲状腺功能减退症等疾病相鉴别。根据活体肝穿刺活检病理检查和去铁胺试验等多种检查结果,医生可以进行区别。

怎么治疗血色病?

血色病的治疗关键在于去除多余的铁,应尽早治疗、综合治疗、支持治疗,积极治疗并发症。

放血治疗

  • 对于诊断明确的遗传性血色病患者,并有体内铁过度负荷的证据,静脉放血治疗是目前治疗血色病最有效的方法。

  • 放血治疗明显缓解症状,改善肝脏损害和糖尿病,提高患者生存率。

药物治疗

对于继发性血色病、贫血、心功能衰竭、体弱、放血后心绞痛或放血治疗有困难的患者可以使用铁螯合剂。

  • 去铁胺

    • 长期注射去铁胺,可能会导致注射部位疼痛、红肿、皮疹,大剂量可导致听力减退、视力下降、肾功能损害,骨骼生长障碍、下肢肌肉震颤等,停药后和对症治疗可逐渐好转。

    • 用药期间需要检测尿铁排出,血清铁蛋白水平,检查听力和视力。

  • 去铁酮

    • 可以清除细胞内铁和转铁蛋白中的铁,与铁离子结合成复合物经尿液排出体外。

    • 主要副作用有胃肠道反应,关节疼痛或关节炎。

    • 从小剂量开始用药,用药期间注意监测血常规肝功能,停药后和对症治疗可以好转。

  • 地拉罗司

    • 可以用于2岁以上儿童和老年患者。

    • 副作用较轻,可能会出现胃肠道反应、皮疹等。

    • 用药期间监测肾脏功能,检测体内铁负荷,为调整药量提供依据。

血色病有哪些危害?

  • 血色病可引起皮肤色素沉着、肝脏损害、血糖升高。

  • 血色病可能会造成消化、循环、内分泌、血液等系统损害,严重者可造成肝衰竭心力衰竭等,甚至危及生命。

  • 原发性血色病会遗传。

治疗后的效果怎么样?

该病的治疗效果与疾病的分期有关,若能早期诊断和治疗,不会对寿命产生影响,与正常人相似。若未能早期诊断及治疗,出现心肌病、肝硬化、肿瘤等情况时,预后多较差,部分可发生死亡。

怎么预防血色病?

  • 原发性血色病与遗传有关,无有效预防措施。

  • 少吃含铁量高的食品,多饮用茶和咖啡以减少铁摄入量。

  • 尽量不饮酒或者少饮酒,避免进餐时补充维生素C

  • 积极治疗原发病。

  • 孕期进行基因检查,尽量避免致畸、致突变的有害因素。

概述

血色病(HC)又叫遗传性血色病(HHC,HH),属于常见的慢性铁负荷过多疾病,是常染色体隐性遗传疾病;由于肠道铁吸收的不适当增加,导致过多的铁储存于肝脏、心脏和胰腺等实质性细胞中,导致组织器官退行性变和弥漫性纤维化、代谢和功能失常。主要临床特点为皮肤色素沉着肝硬化、继发性糖尿病。

病因

自1865年Trousseau首先报道一例血色病后,过去认为本病是由于饮酒过多或饮食等外界原因而引起的。以后经过检测HLA类型,并经统计学处理证明本病的发生是与第6号染色体上短臂HLAⅠ类复合物紧密相关。主要是HLA-A3-B14,HLA-A3-B7,其频率比正常人明显为多,1989年发现HLA-A2及A11是第二个常见等位基因,也有报道HLA-A1-B3及HLA-A3-B15异常基因,经家系调查及HLA类型调查证明是常染色体隐性遗传性疾病。
在同一家族中与HLA的h(血色病)等位基因及HLA-H位点抗原相互传递,而形成纯合子或杂合子。有任何一个异常h的单倍型(Hh)为杂合子;没有异常单倍型,有二个正常单倍型(HH)者为正常。按孟德尔常染色体隐性遗传模式遗传。

临床表现

1.皮肤色素沉着
90%~100%的病人有皮肤色素沉着。特征性的金属颜色或石板灰色有时被描述为青铜色或暗褐色,这是由于黑色素增多(导致青铜色)和铁沉积(导致灰色色素)沉着在真皮中。皮肤干燥,表面光滑、变薄、弹性差,毛发稀疏脱落。色素沉着通常为全身性,但皮肤暴露部位、腋下、外阴部、乳头、瘢痕等部位可能更为明显。口腔黏膜及牙龈亦有色素沉着。色素沉着的分布特点与慢性肾上腺皮质机能不全相似。
2.继发性糖尿病
见于50%~80%的患者,在有糖尿病家族史的患者中更可能发生。早期轻度受损者可无典型症状,中、后期胰岛受损严重者则可有典型症状。晚期并发症与其他原因引起的糖尿病相同。未及时治疗者可发生急性代谢紊乱并发症如酮症酸中毒、非酮症高渗糖尿病昏迷等。过去认为胰岛B细胞破坏是导致糖尿病的主要原因,但近年发现有的患者血中胰岛素浓度并无明显下降,故有人认为铁有直接拮抗胰岛素的作用,可使外周组织对葡萄糖的利用降低,从而导致血糖升高及糖尿病。治疗与其他类型的糖尿病相似,但HC患者更经常伴有明显的胰岛素抵抗
3.肝脏病变
是HHC最常见的临床表现。肝肿大可先于症状或肝功异常出现,有症状的患者中90%以上都可出现肝肿大,其中部分患者几乎没有肝功能受损的实验室证据。转酶轻度升高见于30%~50%病人,放血疗法后,转氨酶恢复正常。晚期出现肝功能减退和门静脉高压,严重者可发生上消化道出血肝昏迷,门静脉高压和食道静脉曲张的出现比其他原因引起的肝硬化少见。HHC的长期肝硬化患者中14%(10%~30%)发生癌变,高于任何类型的肝硬化,常作为一种晚期后遗症出现;大多数肿瘤为多灶性,出现症状时可能已经转移。脾大见于大约半数的有症状的患者中。
4.心脏病
充血性心力衰竭常见,见于约10%的年轻患者,尤其是青少年血色病患者。充血性心力衰竭的症状可能突然出现,若未经治疗可迅速发展直至死亡。心脏呈弥漫性扩大,如果没有其他明显的临床表现可能被误诊为特发性心肌病心律失常心绞痛、心肌梗塞较为少见。心律失常包括室上性过早搏动、阵发性快速型心律失常、心房扑动心房颤动房室传导阻滞心室颤动
5.内分泌腺功能减退
最常见的为性腺功能减退,可能早于其他临床症状。男性表现为阳痿、性欲消失、睾丸萎缩、精子稀少、不育、男性乳房发育;女性有月经紊乱稀疏、闭经、不孕、体毛脱落等。上述改变的原因主要是由于铁沉积损害下丘脑—垂体功能所致的促性腺激素产生减少。还可能出现垂体前叶和肾上腺皮质功能不全、甲状腺功能减退症和甲状旁腺功能减退症。儿童起病者可有生长发育障碍,严重时可导致侏儒。
6.关节病变
关节病变发生于25%~50%的患者中,通常在50岁以后出现,但可为首发临床表现或在治疗很长时间后才发生。手关节尤其第2、3掌指关节通常最先受累,随后还可累及腕、髋、踝,膝关节等。关节受累后出现关节炎症状,如关节疼痛、活动不灵、僵硬感等,但无红肿与畸形。
7.其他临床表现
有胰腺外分泌障碍时可出现消化不良脂肪泻、上腹部隐痛不适等与慢性胰腺炎相似的表现。红细胞生成正常,没有贫血。血液学方面的异常不常见到。患者抗感染能力一般下降,易发生细菌性感染如肺炎败血症腹膜炎等。

检查

1.外周血
多正常晚期合并严重肝硬化可出现贫血、白细胞和血小板减少
2.血清铁(SI)
早晨空腹血清铁在正常人为60~180μg/dL(11~30μmol/L),而HHC在180~300μg/dL(32~54μmol/L)。血清铁水平的升高还可见于酒精性肝病患者。血清铁对筛查HHC没有转铁蛋白饱和度可靠,但是可以用于检测放血疗法效果。
3.血清铁蛋白(Ferritin)
血清铁蛋白在正常男性为20~200μg/L(ng/ml),在正常女性为15~150μg/L(ng/ml)。男性:HHC患者为300~3000μg/L,女性HHC患者为250~3000μg/L。血清铁蛋白升高还可见于炎症感染、恶性肿瘤、亢、慢性肝病。血清铁蛋白水平每增加1μg/L反映体内铁储存增加约65mg。
4.转铁蛋白饱和度
转铁蛋白饱和度(未饱和的铁结合力、transferrinsaturation)=血清铁/血清总铁结合力×100%,是一项反映铁增加的敏感、特异性指标,早期可发现生化异常。正常人为20%~35%,而HHC可以达到55%~100%。升高还可见于各种坏死炎症性肝病(慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝)、某些肿瘤等。
联合血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度检测是检测HHC的敏感性和特异性较高的方法。
5.肝脏组织检查
可观察到肝组织纤维化与肝硬化的程度,并可用化学方法测定肝铁浓度。这是诊断血色病肯定的诊断方法。用普鲁士蓝染色观察可染的含铁血黄素应作为肝活检的常规方法。
6.骨髓涂片或切片
含铁血黄素颗粒增多。尿沉渣中也可见这种颗粒。皮肤活检可见黑色素和含铁血黄素颗粒,约多数患者见到表皮基底细胞及汗腺中有继发于铁沉积的灰色素。
7.糖耐量试验
多异常血糖可以增高。转氨酶常增高,但肝功能也可正常。血浆中黄体生成素,卵泡刺激素和睾酮均减少。
8.基因检测
随着基因检测的出现,HC在无症状个体得到诊断将会非常常见。可以进行的基因检测有C282Y、H63D等,用于基因型临床诊断和一级亲属筛查。
9.X线摄片检查
手、腕或其他受累关节显示软组织肿胀。关节间隙狭窄、关节面不整和骨密度减低。骨质疏松及骨皮质囊肿也较常见。软骨钙化和关节周围韧带钙化是关节病的晚期表现。
10.X线摄片胸部检查
显示肺血管纹理增加或有胸膜渗出,可有心脏扩大
11.心电图检查
约有30%病例有心电图异常,可出现房性或室性心律失常,期前收缩、室上性及室性心动过速、室性颤动、低电压或ST-T段异常等改变。
12.心脏超声波扫描和心导管检查
可证实有限制性心肌病
13.心脏X线动态摄影术
可显示心室收缩振幅减少,是查明心脏受累情况的敏感方法。
14.肝脏计算机断层扫描术(CT)检查和磁共振图像检查
铁负荷过多的病例可显示肝密度增高,组织铁增加,敏感性提高。严重患者CT可见肝密度超过36CT单位。
15.去铁胺试验
肌注螯合剂去铁胺(去铁敏)500~1000mg(或10mg/kg)后,收集24h尿测铁含量。正常人2mg/24h),HHC>10mg/24h。

诊断

当出现典型症状,诊断应无困难,但不应当等待以至出现器官损伤的证据(如关节炎,糖尿病或肝硬化等)才做出诊断。这些并发症是难以逆转的,及早做出诊断对于预防严重的并发症,尤其是预防肝癌的发生是很重要的。目前尚无最有效的方法及早做出诊断。在无继发感染和并发肝癌的病例中,最简单和实用的筛选实验是血清铁(SI),血清铁蛋白、总铁结合力和转铁蛋白饱和度测定。SI大于32µmol/L(180µg/dl),转铁蛋白饱和度达60%或更高,或者有逐渐增高的趋势,若能排除其他原因,则为血色病纯合子的可能性极大。血清铁蛋白也是一个有用的筛选试验。对疑似患者进行去铁胺试验:去铁胺为铁螯合剂,肌内注射去铁胺10mg/kg后,正常人24h尿铁排泄量一般不超过2mg,而患者通常大于10mg。这一试验有助于间接窥视体内实质细胞中铁的含量,也有助于临床诊断。在肾功能减退及抗坏血酸(维生素C)缺乏可排泄减少。

治疗

目前尚无有效的根治疗法,常用的治疗措施包括去除体内多余的铁和对受损器官进行支持疗法。一旦确定为本病的患者应立即进行治疗,尽快减轻体内铁负荷,使体内铁含量达到正常或接近正常水平,这是延长生存期,使组织损害逆转的最好方法,常用的治疗方法如下:
1.饮食方面
HHC患者应该平衡膳食,多进食各种蔬菜水果、豆类、谷物、低脂奶制品;减少高铁食品摄入量,鱼类和家禽含铁量低于肉类和海产品;饮用茶和咖啡可以减少铁摄入量;尽量不饮酒或者少饮酒;避免补充铁离子、含铁复合维生素,不要补充锌和止咳糖浆;避免进餐时补充维生素C,可以在餐间饮用橙汁等维生素丰富果汁。海产品含有细菌,对HHC可能造成致命的感染,故应该仔细清洗炊具和海产品、海产品充分加工。用玻璃或者陶瓷而不是铁锅及不锈钢炊具。
2.静脉放血
减轻体内铁负荷的最主要的,有效措施是静脉放血疗法。一般每次可放血400~500ml,每周1~2次。每次放血约能去除200~300mg铁,每次排铁量以血中血红蛋白水平而异,每排出1g血红蛋白等于排铁3.4mg。1年中约可放血100单位(每单位200ml)。具体放血方案应视患者体内铁负荷程度不同而不同,每次放血前后,监测血清铁,血清铁蛋白与转铁蛋白饱和度。一般铁逐渐移除后血清铁蛋白会随之下降,而转铁蛋白饱和度仍维持高水平。当Hb降到3.铁螯合剂
铁螯合剂或去铁剂是一种药物性防止或去除铁积聚的治疗方法,现已有100多种铁螯合剂,经体内及体外试验,其中临床上最常用的是去铁胺,静脉、肌内或皮下注射。口服吸收差,也可与静脉放血同用。
4.并发症的治疗
(1)糖尿病  部分病例通过放血治疗可减轻症状。通过减肥,饮食控制,口服降糖药物及用胰岛素等综合治疗可取得疗效,但有时疗效较差。
(2)心脏病变  有报道部分伴有左心功能不全和快速心律失常者,去铁后可得到改善。但充血性心力衰竭和心律失常,特别是室性心动过速将是致命的。治疗方法与标准治疗方法相同。
(3)性腺功能低下  仅少数幸运者经彻底的放血治疗后垂体-睾丸-月经功能恢复正常。多数由于腺垂体纤维化,所导致的性功能低下为不可逆的。性功能不全用睾酮治疗可减轻症状,少数伴有贫血的男性患者用睾酮替代治疗后贫血改善。其他内分泌异常可视病情给予替代治疗。
(4)关节病变  用静脉放血和非皮质激素药物治疗后,1/3患者的关节痛好转,无变化或恶化者各占1/3。关节炎性改变仍持续存在。一些患者关节功能退化持续进展,需行全膝关节或全腰关节成形术以再造完整的功能。
5.支持疗法
肝功能衰竭、心力衰竭、糖尿病、阳痿和其他继发性疾病的治疗类似于这些疾病常规的治疗方法。对于糖尿病宜使用胰岛素治疗,口服降糖药效果不佳。
终末期肝病可用原位肝移植进行治疗。但是,除非首先纠正过多的铁储存,否则肝移植的结果不很乐观。已经有的数据表明与其他原因的肝移植相比死亡率高,原因与肝外铁离子沉积有关,肝移植后的死亡原因为感染和心血管并发症。

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