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乙型肝炎病毒

概述

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)是引起乙型肝炎(简称乙)的病原体,属嗜肝DNA病科,该科病毒包含正嗜肝DNA病毒属和禽嗜肝DNA病毒属两个属,引起人体感染的是正嗜肝DNA病毒属。HBV感染是全球性的公共卫生问题,全世界慢性乙肝感染者约有3.5亿,中国HBV感染者为7~8亿人,占全国人口的57.6%,其中慢性感染者1.2亿。中国对乙肝感染积极进行防治,随着基因工程疫苗的生产和投入,乙肝疫苗的普及率逐年上升,感染率呈下降趋势。

生物学特征

1.形态和结构
乙肝病毒在电子显微镜下可呈3种形态的颗粒结构:直径约42nm的大球形颗粒、直径约22nm的小球形颗粒以及管型颗粒。大球形颗粒(Dane 颗粒)为完整的病毒颗粒,由包膜和核衣壳组成,包膜含HBsAg、糖蛋白和细胞脂肪,核颗粒内含核心蛋白(HBcAg)、环状双股HBV-DNA和HBV-DNA多聚酶,是病毒的完整形态,有感染性;。小球形颗粒以及管型颗粒均由与病毒包膜相同的脂蛋白组成,前者主要由HBsAg形成中空颗粒,不含DNA和DNA多聚酶,不具传染性;后者是小球形颗粒串联聚合而成,成分与小球形颗粒相同。
2.病毒生活周期
HBV通过低亲和力受体(如硫酸乙酰肝素、蛋白多糖等),黏附到肝细表面,再通过大包膜蛋白的preS1区与病毒受体结合介导细胞对病毒的内吞作用。钠离子-牛磺胆酸供转运多肽(NTCP)是介导HBV进入细胞和建立感染的重要受体,在内吞体病毒包膜和吞体膜融合将衣壳释放入细胞质,衣壳被运送至核孔复合体内部的病毒基因组rcDNA释放入细胞核。在细胞核内,rcDNA可能通过细胞的DNA复制机制转化成共价闭合环状DNA(cccDNA)。cccDNA有高度的稳定性,在细胞核内可以维持数月至数年,这是抗病毒治疗结束后病毒反弹的根本原因,因此清除cccDNA对根治乙型肝炎具有决定性义。病毒利用cccDNA转录出3.5kb,2.4kb,2.1kb及约0.8kb的mRNA,其中3.5kb为前基因组RNA(pgRNA),可反转录出基因组DNA并作为编码病毒核心蛋白和聚合酶蛋白的模板,HBsAg合成后在粗面内质网中多聚化,并转运至高尔基体前腔以包装核心颗粒,装配好的HBV颗粒与亚病毒颗粒转运至高尔基体进行HBsAg的糖基化修饰,最后以出芽方式将完整的病毒粒子分泌出宿主细胞而完成生活周期。

致病性和免疫性

1.传染源
急性乙肝患者、慢性乙肝患者和乙型肝炎病毒携带者是主要传染源,乙型肝炎病毒感染者无论在潜伏期、急性期或慢性期,其都具有传染性。HBsAg性持续6个月以上,没有肝炎症状的体征,肝功能等各项检查都显示正常,血清ALT和AST均在正常范围,肝组织检查显示没有明显的异常症状称为乙型肝炎病毒携带者。慢性患者和病毒携带者作为传染源的意义最大,其传染性与病毒复制或体液中乙肝病毒的DNA含量呈正比。
2.传播途径
HBV主要的传播途径是血液传播(输血和血制品)。其次是母婴传播,即分娩前后及过程中由带乙型肝炎病毒的母亲感染新生儿,母乳喂养也可导致母婴传播,该传播途径在中国占很大比重,慢性乙型肝炎患者中,40%~50%的患者均来源于母婴传播。第三是密切接触传播,如通过精液阴道分泌物传播病毒。第四是医源性传播,如消毒不彻底、不安全注射等。
(1)血液、血液制品等传播:HBV在血液中大量存在,极少量含有病毒的血液或血制品进入人体即可导致感染,除输血外,血液透析器官移植等均可传播。
(1)(2)母婴垂直传播:主要是指宫内感染、围生期传播以及分娩后传播,携带有HBV的母亲可以通过血流感染胎儿
(2)(3)密切接触传播:目前已液、液、阴道分泌物、精液、乳汁等体液中均含有乙肝病毒,密切的生活接触,尤其是性接触传播是常见传播方式。
(3)(4)医源性传播:在医疗或预防工作中,由于未能严格按规章制度和操作规程而人为地造成病毒传播,包括使用受污染或消毒不严的针管、针头、采血器等。
3.致病机制
肝细胞受损程度与机体免疫应答的强弱有关,HBV引起免疫病理损害的机制有以下几种。
(1)病毒致机体免疫应答低下:HBV感染时,对外膜抗原的体液抗体应答利于清除血液中的病毒颗粒,对核壳和复制酶抗原的细胞免疫应答清除病毒的同时也损害肝细胞。大多数免疫功能正常的成年人感染HBV后可通过天然免疫及适应性免疫应答的协调作用清除病毒,并产生HBV抗体,若不能有效清除病毒如免疫功能低下或受到抑制,则导致病毒持续感染及在肝细胞内复制,形成慢性感染。HBV感染人体后也可抑制机体免疫功能,免疫功能低下者不能有效清除病毒,使感染迁延不愈继而慢性化。对病毒抗原的免疫应答与病毒消除和致病机制相关。
(2)病毒变异产生耐药:HBV感染持续的原因通常是机体对病毒抗原的免疫应答低下,常见于病毒变异后的免疫逃逸,病毒可通过该机制逃避机体的特异性免疫应答使感染转为慢性。HBV有高变异性的原因在于病毒有反转录复制过程,RNA聚合酶和反转录酶缺乏校正功能,容易生错误。HBV在感染过程中由于人体免疫压力和抗HBV药物的影响易诱发变异,HBV变异后,可造成病毒不易清除并引起耐药,降低抗病毒治疗的疗效。S基因的变异可发生HBsAg性的HBV变异株感染,出现“诊断逃逸”。前c/c区基因变异使HBeAg合成受阻,患者HBeAg阴性,但其病毒复制并不受影响,故可检测到HBV DNA,甚至病毒载量较高;P区基因的变异则可直接影响抗病毒治疗效果。
(3)抗体介导的免疫病理损害:HBV感染后血清中特异性抗体如HBsAb、PreS1-Ab和PreS2-Ab可直接清除血循环中游离的病毒,但抗原抗体形成的免疫复合物可沉积于小球基底膜、关节滑液囊等处并激活补体,引起Ⅲ型超敏反应。免疫复合物也可沉积于肝细胞内,引起肝毛细血管栓塞,导致急性肝坏死,表现为重症肝炎。HBV感染可使肝特异性脂蛋白抗原暴露,并作为自身抗原诱导机体产生自身抗体,通过直接和间接作用损伤肝细胞。
(4)细胞介导的免疫病理损害:免疫细胞通过识别细胞膜上的HLA-I类分子和病毒抗原发挥特异性CTL的直接杀伤靶细胞作用。细胞免疫是彻底清除病毒的重要因素,但对于机体来说是把双刃剑,过度的细胞免疫反应可引发大面积的肝细胞损伤,导致重症肝炎,但细胞免疫功能低下则不能有效清除病毒,易导致感染慢性化。

临床常用检测方法

1.HBV抗原、抗体检测
表面抗原(HBsAg)、表面抗体(抗HBs)、е抗原(HBeAg)、е抗体(抗HBe)和核心抗体(抗HBc)称为乙肝五项,是常用的HBV感染的检测指标,可反映被检者体内HBV平及机体的反应情况,粗略评估病毒的水平。乙肝五项检测分为定性和定量两种,定性检查只能提供阴性或阳性结果,定量检查则可提供各项指标的确数值,对乙肝患者的监测、治疗评估和预后判断等方面有更重要的意义,动态监测可作为临床医师制定治疗方案的依据。除以上五项外,抗HBc-IgM、PreS1和PreS2、PreS1-Ab和PreS2-Ab也逐步应用于临床,作为HBV感染、复制或清除的指标。
2.HBV DNA检测
乙肝五项检测并不能作为判断病毒是否复制的指标,而DNA检测通过扩增病毒核酸,对体内低水平的HBV病毒敏感,是判断病毒复制的常用手段。DNA是乙肝病毒感染最直接、特异性强和灵敏性高的指标,HBV-DNA阳性,提示HBV复制和有传染性,HBV-DNA越高表示病毒复制越多,传染性越强。乙肝病毒的持续复制是乙肝致病的根本原因,HBV的治疗主要是进行抗病毒治疗,根本目的是抑制病毒复制,促使乙型肝炎病毒DNA的转阴。DNA检测对确诊HBV和评估HBV治疗效果也具有十分重要的作用,可了解机体内病毒的数量、复制水平、传染性、药物治疗效果、制定治疗策略等并作为评估指标,也是唯一能帮助确诊隐匿性HBV感染和隐匿性慢性HBV的实验室检测指标。

预防与治疗

乙肝疫苗接种是有效控制HBV传播的必要手段,目前中国实行新生儿强制计划免疫,一出生就接种乙肝疫苗。接种疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年,对高危人群可进行抗-HBs监测,必要时加强免疫。在意外接触HBV感染者的血液和体液后,应立即检测乙肝五项,抗-HBs<10mU/ml或抗-HBs水平不详者立即注射HBIG200~400U以中和病毒。对急性或慢性HBV感染者应按照中华人民共和国传染病防治法,及时向当地疾病预防控制中心 (CDC) 报告,并应注明是急性乙型肝炎还是慢性乙型肝炎。
抗病毒治疗是慢性乙肝的根本治疗方法,而乙肝病毒携带者即使HBV DNA水平很高,只要肝功能正常,就无需进行抗病毒治疗。《慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识》指出,肝功能代偿期:HBV DNA水平超过1×104拷贝/毫升和(或)血清ALT水平超过正常值上限,肝活检显示中度至重度活动性炎症、坏死和(或)肝纤维化的乙肝患者都需要进行抗病毒治疗。常用药物包括干扰素、拉米夫定阿德福韦酯替比夫定恩替卡韦替诺福韦酯,克拉夫定等,根据情况选择适合的药物。

温馨提示: 以上内容仅供参考,具体诊疗请遵循医生指导。 百科名医网版权所有,未经许可不得转载。
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