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自身免疫性溶血性贫血
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什么是自身免疫性溶血性贫血?

  • 自身免疫溶血性贫血(AIHA)是指因免疫调节功能发生异常,产生自身抗体和(或)补体,并结合在红细胞膜上,通过抗原抗体反应加速红细胞破坏而引起的一组溶血性贫血

  • 根据有无病因该疾病分为原发性(原因不明)和继发性AIHA;根据致病抗体作用于红细胞所需的温度分为温抗体型和冷抗体型AIHA。

  • 温抗体型AIHA占比80%~90%,抗体主要为IgG,其次为C3,少数为IgA和IgM,37℃最活跃,为不完全抗体,吸附在红细胞表面。致敏的红细胞主要在单核-巨噬细胞系统内破坏,发生血管外溶血。冷抗体型AIHA相对少见,包括冷凝集素综合征及阵发性冷性血红蛋白尿症,在20℃下最活跃,发生血管内溶血。

  • 温抗体型AIHA多为慢性血管外溶血,以贫血、黄疸脾大为特征。冷凝集素综合征表现为寒冷环境中出现嘴唇和手指末端青紫,受暖后消失,伴贫血、血红蛋白尿等;阵发性冷性血红蛋白尿症表现为受寒后出现急性发作的血红蛋白尿,伴发热腰背痛等。

  • 主要治疗包括病因治疗、控制溶血发作、输血等,针对冷抗体型AIHA,保暖是最重要的治疗措施。

  • 自身免疫性溶血性贫血可以合并或引起多种并发症,如出血、感染、肾衰竭静脉血栓形成脾功能亢进等。

  • 预后与多方面因素有关,温抗体型原发初治患者多数预后良好,反复发作者疗效差。继发性预后取决于原发病。

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血液科

为什么会得自身免疫性溶血性贫血?

温抗体型自身免疫性溶血性贫血

临床温抗体型AIHA患者中,不足半数(约45%)病因不明(原发性或称特发性),超过半数(约55%)患者继发于下述疾病:

冷抗体型自身免疫性溶血性贫血

冷凝集素综合征多继发于淋巴细胞增殖性疾病、支原体感染、传染性单核细胞增多症、流行性腮腺炎等,部分老年人有一过性生理性冷凝集素试验阳性。阵发性冷性血红蛋白尿症多继发于梅毒或病毒感染。

怎么知道得了自身免疫性溶血性贫血?

温抗体型AIHA和冷抗体型AIHA各有各的临床特点。

温抗体型AIHA

  • 多为慢性血管外溶血,起病缓慢,成年女性多见,以贫血、黄疸和脾大为特征,1/3患者有贫血和黄疸,半数以上有轻中度脾大,1/3有肝脏肿大。长期高胆红素血症可并发胆石症肝功能损害。

  • 可并发血栓栓塞性疾病,尤其以肺栓塞预后凶险。

  • 感染等诱因可使溶血加重,发生溶血危象及再障危象。

  • 10%~20%的患者可合并免疫性血小板减少,称为Evans综合征。

  • 继发性患者同时有原发病的表现。

冷抗体型AIHA

  • 冷凝集素综合征

    在寒冷环境中,大多数患者表现为耳廓、鼻尖、手指及足趾发绀,全身或局部升温后消失,伴贫血、血红蛋白尿等。

  • 阵发性冷性血红蛋白尿症

    患者遇冷后急性发作,表现为畏寒高热、全身乏力、腰背痛、恶心呕吐等,随之出现血红蛋白尿。

  • 慢性或反复发作者有贫血、黄疸及肝脾轻度肿大等表现;

  • 继发性患者同时有原发病的表现。

需要做哪些检查来确诊自身免疫性溶血性贫血?

  • 血象及骨髓象

    贫血轻重不一,多呈正细胞性正色素性,网织红细胞比例增高,白细胞及血小板多正常。外周血涂片可见数量不等的球形红细胞及幼红细胞。骨髓呈代偿性增生,以幼红细胞增生为主。再障危象时全血细胞减少,网织红细胞比例减低,甚至缺如,骨髓增生减低。

  • 抗人球蛋白试验(Coombs试验)

    主要用于检测温型自身红细胞抗体,该试验分为直接和间接两种。直接抗人球蛋白试验阳性是温抗体型AIHA中最具诊断意义的实验室检查。

  • 冷凝集素试验

    除了在冷凝集素型的AIHA患者中可检测到冷凝集素外,某些病毒感染和浆细胞病患者也可出现冷凝集素试验阳性。

  • 冷热溶血试验(D-L试验)

    用于鉴别诊断阵发性冷性血红蛋白尿症。

  • 酶处理红细胞凝集试验

    本法可使Coombs试验敏感性提高2倍。

  • 溶血相关的其他实验室检查

    红细胞破坏过多的表现如血清间接胆红素水平增多、血浆游离血红蛋白增高(或出现高铁血红蛋白)、结合珠蛋白显著减少或消失;尿胆原增多,若为血管内溶血,尿液中可出现高铁血红蛋白或含铁血黄素。

  • 病因学检查

    当AIHA确诊后,应进一步寻找其可能的原发基础疾病。

医生是怎么诊断自身免疫性溶血性贫血的?

温抗体型AIHA

  • 近4个月内无输血或特殊药物服用史;

  • 有溶血性贫血的临床表现和实验室证据;

  • 直接Coombs试验阳性,自身抗体为IgG和(或)C3,冷凝集素效价在正常范围;

  • 激素或脾切除有效;

  • 如抗人球蛋白试验阴性,但临床表现比较符合,激素或切脾治疗有效,除外其他溶血性贫血(特别是遗传性球形细胞增多症),可诊断为抗人球蛋白试验阴性的AIHA。

冷抗体型AIHA

  • 冷凝集素综合征

    • 寒冷环境下出现发绀,升温后消失;

    • 冷凝集素试验阳性;

    • 直接Coombs试验阳性,主要为C3型而IgG阴性。

  • 阵发性冷性血红蛋白尿症

    • 受寒后出现急性发作的血红蛋白尿;

    • 冷热溶血试验(D-L试验)阳性;

    • Coombs试验阳性,为C3型或IgG型。

自身免疫性溶血性贫血需要和哪些疾病区别?

少数Coombs试验阴性者需与其他溶血性贫血(特别是遗传性球形细胞增多症)鉴别。

怎么治疗自身免疫性溶血性贫血?

自身免疫性溶血性贫血主要治疗包括病因治疗、控制溶血发作、输血等,针对冷抗体型AIHA,保暖是最重要的治疗措施。

温抗体型AIHA

  • 治疗原发病

  • 控制溶血发作

    • 糖皮质激素:首选治疗,有效率80%以上;

    • 脾切除:糖皮质激素治疗无效或需要较大剂量维持时可考虑脾切除,有效率一般为50%~60%;

    • 利妥昔单抗(CD20单克隆抗体):是肾上腺皮质激素和脾切除无效的难治性AIHA有效治疗选择;

    • 免疫抑制剂的应用:肾上腺皮质激素无效或需大剂量维持,有切脾禁忌症或切除无效的者,可选用免疫抑制剂如环磷酰胺硫唑嘌呤、环孢素等;

    • 其他:达那唑联合糖皮质激素对部分患者有效;大剂量丙种球蛋白,可用于严重溶血、输血依赖、激素治疗反应不佳时。

  • 输血

    贫血严重者,且速度应缓慢。

冷抗体型AIHA

针对病因进行治疗,保暖是最重要的治疗措施;有症状者应接受利妥昔单抗或使用其他免疫抑制剂治疗。激素疗效欠佳,切脾无效。

自身免疫性溶血性贫血有哪些危害?

不仅影响心血管系统,还可累及肝脏、脾脏等器官。

治疗后的效果怎么样?

  • 预后与多方面因素有关,温抗体型原发初治患者多数用药后反应良好,但需维持治疗,反复发作者疗效差。

  • 继发性预后取决于原发病,继发于感染者感染控制后可恢复;继发于结缔组织病或肿瘤者预后相对较差。冷凝集素综合征预后较温抗体型好。

怎么预防自身免疫性溶血性贫血?

冷抗体型AIHA注意保暖;温抗体型AIHA病因复杂,暂无较好的预防措施,注意避免感染加重溶血。

概述

自身免疫性溶血性贫血(Autoimmune hemolytic anemia,AIHA)系体内免疫功能调节紊乱,产生自身抗体和(或)补体吸附于红细胞表面,通过抗原抗体反应加速红细胞破坏而引起的一种溶血性贫血。自身免疫性溶血性贫血可分为根据抗体作用于红细胞膜所需的最适温度,可分为温抗体型和冷抗体型。

病因

原发性温、冷抗体型自身免疫性溶血性贫血不存在基础疾病。
1.继发性温抗体型自身免疫性溶血性贫血常见的病因有:①系统性红斑狼疮(SLE),类风湿性关节炎;②淋巴增殖病:淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病(CLL)等;③感染:麻疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒等;④肿瘤白血病胸腺瘤结肠癌等;⑤其他:MDS、炎症性肠病甲状腺疾病等。
2.继发性冷抗体型自身免疫性溶血性贫血常见的病因有:B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、感染(如支原体肺炎传染性单核细胞增多症)。
3.继发性阵发性寒冷性血红蛋白尿常见的病因有:梅毒病毒感染等。

临床表现

1.温抗体型
多数起病缓慢,临床表现有头晕乏力,贫血程度不一,半数有脾大,1/3有黄疸肝大。急性起病者,可有寒战高热腰背痛呕吐腹泻,严重者可出现休克和神经系统表现。原发性温抗体型多见于女性,继发性常伴有原发疾病的临床表现。少数患者可伴有免疫性血小板减少性紫癜,称为Evans综合征。
2.冷抗体型
(1)冷凝集素综合征  毛细血管遇冷后发生红细胞凝集,导致循环障碍和慢性溶血,表现为手足发绀,以肢体远端、鼻尖、耳垂等处症状明显,常伴肢体麻木、疼痛,遇暖后逐渐恢复正常,称为雷诺现象(Raynaud's phenomenon)。因皮肤温度低,冷抗体凝集红细胞导致毛细血管循环受阻,红细胞吸附冷抗体后活化补体,可发生血管内溶血。然而在多数情况下,红细胞循环至机体深部时,温度可恢复至37℃左右,IgM抗体从红细胞上脱落,只剩下C3b,部分C3b红细胞被肝脏Kupffer细胞吞噬发生血管外溶血。
(2)阵发性寒冷性血红蛋白尿  患者暴露于寒冷环境后出现血红蛋白尿,伴寒战、高热、腰背痛,发作后虚弱、苍白、黄疸,轻度肝脾肿大,恢复后可完全无症状。

检查

1.血象
血红蛋白红细胞计数与溶血程度相关,周围血片可见球形红细胞、幼红细胞,偶见红细胞被吞噬现象,网织红细胞增多。
2.骨髓象
呈幼红细胞增生,偶见红细胞系统轻度巨幼样变,这与溶血时维生素B12叶酸相对缺乏有关。
3.有关溶血的检查
血清胆红素升高,以间接胆红素为主;新鲜尿检查可见尿胆原增高;血清结合珠蛋白减少或消失;可有血红蛋白尿和Rous试验阳性。
4.抗人球蛋白(Coombs)试验
分为直接抗人球蛋白试验(DAT,检测红细胞上的不完全抗体)和间接抗人球蛋白试验(IAT,检测血清中的游离抗体),温抗体型DAT阳性,部分患者IAT也阳性。当抗体数低于试验阈值时,DAT可呈阴性。DAT的强度与溶血的严重程度无关,有时本试验虽呈弱阳性,但发生了严重溶血;反之,有时本试验呈强阳性,而无明显溶血的表现。
5.冷凝集素试验
冷凝集素综合征时效价增高。
6.冷溶血试验
又称Donath-Landsteiner(D-L)试验。D-L 型自身抗体属于IgG型免疫球蛋白,在补体的参与下,可通过4℃与37℃两期溶血试验加以检测。阵发性寒冷性血红蛋白尿患者该试验阳性。

诊断

①有溶血性贫血的临床表现,DAT阳性,除外其他类型的溶血,可诊断为温抗体型AIHA;②如DAT阴性,但临床表现较符合,肾上腺皮质激素或切脾治疗有效,除外其他溶血性贫血,可诊断为DAT阴性的AIHA。③有雷诺现象,冷凝集素效价显著增高,或DAT C3型阳性、抗IgG阴性,可诊断为冷凝集素综合征。④有血红蛋白尿或Rous试验阳性,D-L抗体阳性可诊断为阵发性寒冷性血红蛋白尿。

鉴别诊断



治疗

1.病因治疗
治疗原发病最为重要。
2.药物治疗
(1)糖皮质激素  为治疗温抗体型AIHA的主要药物,泼尼松,红细胞计数恢复正常后,每周减量放缓,1~2周减5mg,,最终希望能用5~10mg/d或10mg隔日长期维持。治疗3周无效或需要泼尼松15mg/d以上才能维持者,应改换其他疗法。
(2)达那唑  为弱雄酮类促蛋白合成制剂,可减少巨噬细胞的FcR数目,本药起效较慢,应与泼尼松类药物合用,起效后逐渐将激素类药物减量,最后可单用达那唑50~100mg/d维持。副作用肝损伤、多毛、乏力等,停药后可好转。
(3)免疫抑制剂  环磷酰胺硫唑嘌呤长春新碱等可抑制自身抗体合成。环孢素A(CsA)抑制T细胞增殖和依赖T细胞的B细胞功能,抑制免疫反应,并阻断与细胞免疫相关的淋巴因子作用,无骨髓抑制作用。也可选用酶酚酸酯(骁悉)每日2次。近年来,发现大环内酯类抗生素雷帕霉素(雷帕鸣,西罗莫司,RAPA)具有增加CD4+/CD25+/Foxp3+调节性T细胞(Treg)而抑制自身免疫的作用,且无肾毒性和骨髓抑制作用,连用3个月,根据情况逐渐减量至停药,亦可治疗免疫性血小板减少
(4)大剂量静注丙种球蛋白(IVIG)  如需迅速缓解病情时可应用大剂量IVIG,连用3~5日。
3.脾切除
糖皮质激素治疗无效或需大剂量才能维持缓解者,可考虑脾切除,有效率为60%~70%,继发性AIHA效果较差。对冷凝集素综合征和阵发性寒冷性血红蛋白尿,切脾无效。
4.血浆置换
采用血细胞分离机将患者富含IgG抗体的血浆清除。每周置换血浆200~300ml。可使自身抗体滴度下降50%以上。
5.输血
只用于溶血危象或AIHA暴发型出现心肺功能障碍者,对慢性型经治疗贫血无好转时也可输血。输血前应详查有无同种异型抗体、自身抗体血型抗原的特异性及交叉配血试验。因AIHA输血后可能加重溶血,故应严格掌握输血指征。
6.其他
近年来国内外学者使用CD20单抗Rituximab(美罗华)、CD52单抗Cammpath-1H、补体C5单抗Eculizumab等药物用于治疗难治/复发AIHA亦取得一定疗效。CD20单抗(利妥昔单抗),1周1次,2~4次,2/3病例有效。近来发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂亦能增加CD4+/CD25+/Foxp3+调节性T细胞数量和功能,可试用丙戊酸钠

参考文献

[1] 张之南,郝玉书,赵永强.血液病学:上册.第2版.北京:人民卫生出版社,2017.

[2] 葛均波,徐永健,王辰.内科学.第9版.北京:人民卫生出版社,2018.

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