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骨髓增生异常综合征
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什么是骨髓增生异常综合征?

  • 骨髓增生异常综合征是一组起源于造血干细胞,以血细胞病态造血,高风险向急性髓系白血病转化为特征的难治性血细胞质、量异常的异质性疾病。

  • 骨髓增生异常综合征年发病率为4/10万,在80岁以上人群达50/10万,发病率呈增高趋势。

  • 骨髓增生异常综合征病因不明,可能与烷化剂、放射线、有机毒物等密切接触有关,也可能与基因突变或染色体异常相关。特点为外周血一系或多系持续性减少、血细胞发育异常。常伴有细胞遗传学改变,病程中可出现贫血、出血、感染等并发症。

  • 骨髓增生异常综合征临床特征有一系或多系病态造血,常以贫血(头晕乏力、疲倦等)起病,部分患者也有感染(发热咳嗽咳痰等)、出血(皮肤有淤点、牙龈出血鼻出血)等症状。

  • 骨髓增生异常综合征的治疗有支持治疗、促造血治疗、诱导分化治疗、生物反应调节剂、去基化治疗、联合化疗、异基因造血干细胞移植等。

  • 本病有时进展缓慢,可稳定数年。有时进展迅速,可在数周时间转化为急性白血病,一旦转化,极为难治。

  • 骨髓增生异常综合征主要死亡原因为出血、感染,转化为急性白血病可发生严重的并发症。

你需要到哪个科室就诊?

血液科

为什么会得骨髓增生异常综合征?

发病原因尚不十分清楚,继发性骨髓增生异常综合征见于烷化剂、放射线、有机毒物等密切接触者。部分患者可发现有原癌基因的突变或染色体异常,这些基因可能也与疾病的发生有关。高发人群如下:

  • 老年人多见。

  • 工作或生活中与有机物、放射线等密切接触者。

怎么知道得了骨髓增生异常综合征?

骨髓增生异常综合征常以贫血起病,部分患者也有感染、出血等症状。

贫血

  • 头晕

  • 乏力

  • 疲倦

感染

  • 发热

  • 咳嗽、咳痰

  • 肛周感染

出血

  • 皮肤有淤斑

  • 牙龈出血

  • 鼻出血

需要做哪些检查来确诊骨髓增生异常综合征?

确诊骨髓增生异常综合征,除体格检查外,需要进行血常规骨髓穿刺及骨髓活检、遗传学检查(染色体核型异常)等。

  • 体格检查

    可了解身体基本情况,是否存在瘀斑瘀点及脾大等。

  • 血常规

    血常规检查提示红细胞计数血红蛋白计数降低,白细胞或血小板降低。

  • 骨髓涂片检查

    骨髓增生度多在活跃以上,少部分增生减低,至少一系细胞发育异常。

  • 遗传学检查

    40%~70%的患者有克隆性染色体核型异常,多为缺失性改变,以+8、-5/5q、-7/7q、20q-最为常见。

医生是怎么诊断骨髓增生异常综合征的?

根据一系或多系病态造血、临床多贫血表现、细胞遗传学改变、病理学异常,可确立诊断。

骨髓增生异常综合征(MDS)诊断需满足两个必要条件和至少一条主要标准。

  • 必要条件(两条均须满足)

    • 持续4个月一系或多系血细胞减少(如检出原始细胞增多或MDS相关细胞遗传学异常,无需等待可诊断MDS) 。

    • 排除其他可导致血细胞减少和发育异常的造血及非造血系统疾病。

  • MDS相关(主要)标准(至少满足一条)

    • 发育异常:骨髓涂片中红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系发育异常细胞的比例≥10%。

    • 环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例≥15%,或≥5%且同时伴有SF3B1突变。

    • 原始细胞:骨髓涂片原始细胞达5%~19%(或外周血涂片2%~19%) 。

    • 常规核型分析或FISH检出有MDS诊断意义的染色体异常。

      对于符合必要条件、未达主要标准、存在输血依赖的大细胞性贫血等常见MDS临床表现的患者,如符合≥2条辅助标准,诊断为疑似MDS)。

  • 辅助标准

    • 骨髓活检切片的形态学或免疫组化结果支持MDS诊断。

    • 骨髓细胞的流式细胞术检测发现多个MDS相关的表型异常,并提示红系和(或)髓系存在单克隆细胞群。

    • 基因测序检出MDS相关基因突变,提示存在髓系细胞的克隆群体。

骨髓增生异常综合征有哪些病理分型?

骨髓增生异常综合征可分为5型:难治性贫血、环形铁粒幼细胞性贫血、难治性贫血伴原始细胞增多、难治性贫血伴原始细胞增多转变型、慢性粒-单核细胞性白血病。

骨髓增生异常综合征是如何分期的?

骨髓增生异常综合征的预后积分系统(IPSS)根据患者染色体改变、骨髓原始细胞、血红蛋白、中性粒细胞、血小板将其分为预后非常良好组(0~2分)、良好组(>2~3.5分)、中危组(>3.5~5分)、不良组(>5~6分)、极度不良组(>6分)。

注:染色体核型VG:del(11q),-Y;G:正常,del(20q)del(5q),del(12p);Int:+8,7q-,i(17q),+19,+21,及其他单独或双染色体改变,独立克隆;P:der(3)q21/q26,-7,包含7q-的双染色体改变,复杂染色体改变(3个);

VP:复杂染色体改变(3个以上)

骨髓增生异常综合征需要和哪些疾病区别?

慢性再生障碍性贫血、阵发性睡眠血红蛋白尿巨幼细胞性贫血、慢性粒细胞性白血病也会出现红细胞减少导致贫血、感染等表现。出现这些症状,应及时到医院就诊,由医生作出明确诊断。

怎么治疗骨髓增生异常综合征?

目前大多采用支持治疗、促造血治疗、诱导分化治疗、生物反应调节剂、去甲基化治疗、联合化疗、异基因造血干细胞移植等。

支持治疗

  • 对于贫血患者可输血治疗。

  • 血小板低患者可输注血小板。

  • 粒细胞减低的患者,注意防止感染。

促造血治疗

可使用雄激素、粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素等,能改善部分患者的造血功能。

诱导分化治疗

促进患者不能分化成熟的细胞,成为成熟的细胞,从而发挥正常的功能。

生物反应调节剂

沙利度胺来那度胺对5q-综合征有较好疗效。免疫抑制剂可用于部分低危组骨髓增生异常综合征。

去甲基化药物

可延迟向急性髓系白血病转化。

联合化疗

部分患者能获得一段缓解期。

造血干细胞移植

是目前唯一可能治愈骨髓增生异常综合征的疗法。

骨髓增生异常综合征有哪些危害?

主要危害为贫血及粒细胞减少导致的重症感染、出血,严重时危及生命。

骨髓增生异常综合征会转移吗?

骨髓增生异常综合征能够转化为急性髓系白血病,急性髓系白血病会转移。

治疗后的效果怎么样?

经治疗可延缓病程,避免和减少并发症的发生,患者可长期生存。

怎么预防骨髓增生异常综合征?

骨髓增生异常综合征病因尚不明确,目前没有良好的预防措施。

概述

骨髓增生异常综合征又称MDS。MDS是一种后天性疾病,实际上其包括一组病症,但都是由于造血干、祖细胞发育异常所引起,且最早都起源于某一个造血干、祖细胞,故称为克隆性造血异常。此种造血细胞的发育异常导致无效造血,即造血的质量很差,所形成的血细胞为“次品”或“废品”,寿命很短,故骨髓检查时血细胞增生很好,甚至较正常人还活跃,但制造的血细胞在外周血中寿命缩短,造成一种或一种以上血细胞数量的减少。当然骨髓中发育异常的血细胞在显微镜下检查时可发现形态异常,统称为病态造血。
MDS中某些患者可稳定多年,甚至10余年,有时还有好转的趋势,但相当部分患者往往缓慢地向急性白血病转化,这个过程可长达数年,但少数患者可在数月甚至数周内快速转化为急性白血病,其中绝大多数转化为急性髓细胞白血病。由于多数MDS患者均在病程的晚期转化为急性白血病,故MDS又曾称为白血病前期。
MDS的发病率为2~4/10万人口,即每年每10万人中有2~4人发病。其随年龄增加而发病增多,有报告70岁及以上年龄的人群,发病率高达20~22/10万人口。有人认为MDS是一种老年病,因为80%以上的患者年龄>60岁,而儿童中很少见,发病率仅为0.3/10万人口。男性较女性多见,比例约为1.8∶1。

病因

和白血病一样,MDS的病因至今未明,仅发现一些MDS发病的危险因素,如电离辐射,强电磁场,使用细胞毒类化疗药物,长期接触有机溶剂、重金属、杀虫剂、染发剂等。问题是接触这些危险因素的人群中仅一小部分发病,因此必定存在导致MDS的内因。虽然已经发现MDS患者中存在染色体异常、癌基因抑癌基因异常、骨髓造血干、祖细胞体外培养生长异常,以及多种免疫功能异常。但上述异常是MDS的原因还是结果,意见不一,更多学者倾向于是MDS的疾病结果,其真正的病因及发病机制尚未确定。

临床表现

本症的临床表现取决于血细胞异常的程度,通常以贫血为最主要的临床征象,患者常有头晕乏力心悸气短等症状,本人或家人诉说面色苍白。如血小板明显减少,低于20×109/L时可有不同程度的出血,但较急性白血病少见,程度也较轻。出血常表现为皮肤出血点及淤斑、鼻出血、牙龈渗血、育龄期妇女月经过多或淋漓不尽,内脏出血较少见。患者即使白细胞及中性粒细胞减少,但感染,尤其是严重的感染并不常见。此外,肝、脾、淋巴结大多无明显肿大,即使肿大,程度也轻。
虽然骨髓增生异常综合征以贫血为主要临床表现,但当其发展至向急性白血病转化阶段,则急性白血病的临床表现可逐渐或突然显示,如以发热为特征的各种感染、出血倾向,或原有的出血明显加重,包括内脏出血,如咯血呕血、黑便、尿血,甚至突发颅内出血而造成偏瘫、意识不清直至昏迷

检查

1.血常规检查
外周血典型表现为全血细胞减少。贫血程度不一,以中度贫血多见,即血红蛋白在60~80g/L左右。白细胞大多波动于2×109/L~3×109/L,少数病例低至2×109/L以下,甚至<1×109/L。在转化为急性白血病前可逐渐升高,可高于10×109/L。血小板常波动在20×109/L~60×109/L,少数患者可<20×109/L,甚至<10×109/L。部分患者可仅表现为一系血细胞或二系血细胞减少,少数病例白细胞反而轻度增高。
2.骨髓、外周血涂片检查
可出现一系、二系或三系血细胞发育障碍导致的形态异常,即前述之病态造血,这是诊断MDS的必要条件。
(1)红细胞生成异常  表现为成熟红细胞大小不等,出现大红细胞,甚至巨大红细胞;外周血可见有核红细胞;骨髓中有核红细胞显示巨型变,细胞核和细胞浆发育不平衡;做铁染色时,可见部分有核红细胞内铁颗粒围绕细胞核排列,称为环状铁粒幼细胞。
(2)粒细胞生成障碍  中性粒细胞胞浆中颗粒减少或增多,也可缺如;正常的成熟分叶核细胞大多分叶3个左右,MDS时仅有2个分叶,甚至不完全的2个分叶,或分叶过多,达5个或以上;粒细胞也可呈巨型变,即个体变大;出现数量不一的原始细胞,即等同于白血病细胞。
(3)巨核细胞生成异常  外周血出现巨大血小板,骨髓中出现小巨核细胞(正常骨髓的巨核细胞均个体很大),且巨核细胞核分叶增多,胞浆颗粒减少。
上述血及骨髓涂片的血细胞发育异常鉴定需由经验丰富的血液形态学技师执行,有一定难度。诊断有困难时,应去有血液专科的大医院会诊。此外,骨髓活检制成病理切片观察也有助于诊断,但大多数病例仅经骨髓穿刺,抽取骨髓液涂片即可做出诊断。
3.染色体检查
染色体异常在MDS十分常见,但尚未发现标记染色体(即发现此异常染色体就可做出诊断)。较常见的异常为-5(5号染色体缺失)、-7、+8(8号染色体多一个)、5q-(5号染色体长臂缺失)、7q-、11q-、12q-、20q-。
4.骨髓干细胞培养
对诊断也有参考价值。主要表现为培养的干细胞集落减少、生长不良。

诊断

此症的诊断主要依靠临床、血象和骨髓的病态造血改变并除外其他引起病态造血的疾病。诊断应考虑以下3点:①至少有2个系列的骨髓造血异常;②若仅有1个系列的造血异常,需伴有血细胞的克隆异常;③需排除其他血液病(巨幼红细胞贫血、药物引起的造血异常、肝衰竭引起的慢性贫血、免疫因素所致血细胞减少,非造血系统的恶性肿瘤病)。
在儿童将骨髓异常增生综合征分为以下五型:①难治性贫血(RA):骨髓中原始+早幼粒细胞(下称原+早)<5%,血中原+早<1%;②难治性贫血伴环状铁幼红细胞(RARS):骨髓及血象似RA,但骨髓中出现环状铁粒幼红细胞>15%;③难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB);骨髓中原+早5%~20%,血中原+早<5%;④难治性贫血伴原始细胞增多在转变中(RAEBT);
符合下述一项即可诊断:①但中原+早>5%;②骨髓中原+早20%~30%;③不成熟细胞出现Auer小体。④慢性粒单细胞白血病(CMML);骨髓象及血象似RAEB,但血中单核细胞≥1.0×109/L。

治疗

1.造血干细胞移植
迄今为止骨髓增生异常综合征尚无疗效确切的药物可用,虽有各种不同药物,或不同的治疗方案用于骨髓增生异常综合征的报告,但结果大多不尽一致,很难获得重复。目前唯一能治愈骨髓增生异常综合征的方法是异体造血干细胞移植。
(1)异体造血干细胞移植  虽可根治部分骨髓增生异常综合征患者,但移植相关的死亡率高达40%以上,另有20%左右的复发率,真正能长期无病生存,甚至认为已根治者仅40%左右。因此,选择移植需慎重。此外,骨髓增生异常综合征中最后转化为急性白血病者并非全部或大多数,也仅30%左右,故一些相对病情稳定的亚型,如RA及RAS亚型通常不主张积极进行造血干细胞移植。目前较一致的观点是,原始细胞比例高(血和骨髓之一超过5%)、具有不良染色体、2系及2系以上血细胞减少者,也就是根据上述几项进行预后评分的积分高者考虑进行移植。但移植的前提是患者年龄必须小于50岁,同时有HLA配型一致的供者。总之,要严格掌握移植指征。
(2)自体造血干细胞移植  由于难于完全清除体内异常克隆的发育不良的造血细胞,包括抽取自体骨髓和外周血的造血干细胞中也混有上述异常克隆的造血干细胞,复发率高,效果不理想,故很少推荐选用。
2.区分亚型给以治疗
骨髓增生异常综合征治疗困难、方案混乱的另一原因是此征亚型多,不同亚型的病情有很大的差异,用同一药物或同一方案治疗不同亚型显然不尽合理。不同亚型的自然病程有较大差异,中位生存时间在RAS为49个月、RA为37个月、CMML为22个月、RAEB为9个月、RAEBT为6个月。因此,各亚型的治疗策略应有所区别。
3.对症治疗贫血、感染、出血
根据统计,骨髓增生异常综合征真正转变为急性白血病的病例在30%左右,而70%左右的病例一直处于顽固性血细胞减少状态,临床出现相应的症状和并发症,主要表现为贫血引起的各种症状、白细胞减少招致的各种感染,以及血小板减少导致的各种程度不一的出血。治疗上主要应对上述的临床表现给予相应的支持治疗:
(1)补充、替代治疗  贫血严重者(血红蛋白通常≤60g/L)定期输注浓缩红细胞;有明显出血者(血小板通常<20×109/L)定期输注浓缩血小板。
(2)治疗各种感染性并发症  根据感染情况分别选用抗生素、抗病毒药、抗真菌药。严重感染伴白细胞,尤其是中性粒细胞明显减少(通常<1×109/L)时,也可短期选用粒细胞集落刺激因子(G-CSF),但无感染者,即使白细胞很低,也不推荐长期或定期使用,因为此类药物增高白细胞的作用短暂,停药后1~2周即失效,白细胞又降至原有水平。
(3)药物纠正贫血  部分病例使用红细胞生成素(EPO)有效,可升高或稳定血红蛋白,停止或减少输血。骨髓增生异常综合征患者应用红细胞生成素时,剂量要大(每日10000单位,每周3~5次),部分病例才有效果,然花费也多。
(4)药物纠正血小板减少  如无明显出血,单纯血小板减少时不主张选用。血小板生成素(TPO)、白细胞介素-11(IL-11)有暂时提升血小板的作用,达到止血目的即可,不宜长期应用。

参考文献

[1] 中华医学会血液学分会.骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南(2019年版).中华血液学杂志, 2019,40(2):89-97.

[2] 葛均波,徐永健.内科学.第8版.北京:人民卫生出版社,2013.

[3] 王建祥.血液病诊疗规范.北京:中国协和医科大学出版社,2014.

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需要做哪些检查来确诊骨髓增生异常综合征?

医生是怎么诊断骨髓增生异常综合征的?

骨髓增生异常综合征有哪些病理分型?

骨髓增生异常综合征是如何分期的?

骨髓增生异常综合征需要和哪些疾病区别?

怎么治疗骨髓增生异常综合征?

骨髓增生异常综合征有哪些危害?

骨髓增生异常综合征会转移吗?

治疗后的效果怎么样?

怎么预防骨髓增生异常综合征?

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