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血友病
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什么是血友病?

  • 血友病是一组因遗传性凝血活酶生存障碍引起的出血性疾病,包括血友病A(血友病)、血友病B(血友病乙)及血友病C(遗传性FⅪ缺乏症)。

  • 欧美各国血友病发病率统计约为(5~10)/10万,日本10.4/10万,我国发病率约2.72/10万人。大部分是血友病A。

  • 血友病A或血友病B是由于FⅧ或FⅨ促凝活性减少导致凝血活酶生成障碍,凝血时间延长,终生具有轻微创伤后异常出血倾向。

  • 血友病A和血友病B是性染色体隐性遗传性疾病,缺陷基因位于X染色体,表现为女性传递,男性发病。若男性血友病A患者与正常女性结婚,其女儿均为携带者,儿子则全部健康;若女性血友病A携带者与正常男性结婚,其儿子半数发病,女儿也有半数为携带者;若男性患者与女性患者结婚,其下一代不论男女均为血友病患者,但后者在临床上极少见。

  • 约70%的血友病A患者有阳性家族史,30%的病例无家族史,其中部分可能是由于基因突变所致。

  • 出血及出血所致压迫症状或并发症是血友病的主要临床表现。可出现皮下和肌肉出血、关节腔出血或深部组织出血。

  • 血友病B重型患者的比例较血友病A少,临床表现较轻。

  • 血友病为遗传病,目前无法根治,主要通过预防来避免患者出血。治疗主要为局部止血治疗和替代疗法改善病情。另外,血友病患者应尽量避免外科手术。

  • 血友病可因反复输血出现病毒感染、血栓、溶血等,对患者造成严重危害。

  • 经积极治疗,多数血友病患者病情一般可获得改善,预后较好。

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血液科

为什么会得血友病?

血友病是由于基因缺陷所致疾病。血友病A、B均是X连锁隐性遗传疾病,血友病C为常染色体隐性遗传。血友病的易患人群为家族中有血友病患者的人。

怎么知道得了血友病?

出血及出血所致压迫症状或并发症是血友病的主要临床表现。

  • 创伤后出血是血友病的主要表现,轻者由于运动、拔牙、肌肉注射或外科手术后出血不止而被发现,出血轻微,可以正常生活。

  • 重者皮下及肌肉出血,关节腔出血,深部组织出血,严重者常在2岁以前就有严重出血,甚至结扎脐带时出血不止。

    • 肌肉出血多见于负重的肌肉群,如腰大肌、腿部、臀部等,可形成血肿,局部肿痛,活动受限。

    • 关节出血主要在膝、肘、踝、腕、髂和肩关节,表现为关节红肿、疼痛、活动受限,可能出现关节畸形、功能丧失等。

    • 深部组织出血包括肾脏出血、胃肠道出血、腹腔内出血等,肺、胸腔、颅内出血少见。

  • 出血可以引起压迫症状。深部组织内血肿可压迫附近血管引起组织坏死,压迫神经可引起疼痛、麻痹等症状。口腔、喉、舌或颈部严重出血可引起窒息。

需要做哪些检查来确诊血友病?

诊断血友病主要依靠实验室检查。

  • 凝血时间:凝血时间延长为血友病的特点,一般仅能检测出重型血友病。

  • 活化的部分凝血活酶时间(APTT):敏感度较高,是目前最简便、快速、实用的过筛试验,但部分轻型患者APTT正常。

  • 凝血活酶生成试验:简易凝血活酶生成试验(STGT)是敏感的检查方法,有助于诊断部分亚临床型病例,结合纠正试验可以鉴别血友病的类型。

  • FⅧ、FⅨ、IXa因子活性测定:是分型和确诊的主要依据。

医生是怎么诊断血友病的?

医生诊断血友病,主要依据家族史、出血症状及实验室检查。

  • 阳性家族史:家族中有血友病患者。

  • 出血症状:自幼轻微外伤后出血不止,皮下、肌肉、深部组织或大关节出血。

  • 实验室检查:凝血时间延长,活化的部分凝血活酶时间(APTT)延长,凝血活酶生成试验结合纠正试验可以鉴别血友病A和血友病B。FⅧ、FⅨ、IXa因子活性测定可以确诊血友病。

血友病需要和哪些疾病区别?

  • 血管性血友病,获得性Ⅷ因子缺乏也会出现外伤后易出血等表现,需要与血友病鉴别。

  • 如果出现上述类似的症状,需要及时去医院就诊,请医生进行检查和诊断。

怎么治疗血友病?

血友病目前无法根治,主要通过预防来避免患者出血。治疗主要为局部止血治疗和替代疗法改善病情。另外,血友病患者应尽量避免外科手术。

  • 预防出血

    预防出血是血友病最重要的防治措施,需要将疾病的性质、防治知识及注意事项向患者、家属、学校及工作单位宣教,帮助他们正面对待疾病,避免创伤及较重的体力活动。出血时尽快就医。禁止肌肉注射或皮下注射,静脉穿刺后至少压迫5分钟以预防出血。尽量避免手术,如果必须手术,术前做好充分准备。

  • 局部止血治疗

    轻微出血可以局部使用明胶海绵凝血酶肾上腺素,或冷冻淀、凝血酶、氨基己酸混合制品效果较好。

  • 替代疗法

    可改善出血倾向,达到止血目的。严重出血,如关节出血,深部组织出血可输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物、F Ⅷ浓缩制剂、基因重组的纯化F Ⅷ、重组人活化因子Ⅶ。

  • 血友病患者外科手术问题

    患者应尽量避免手术。但随着因子Ⅷ等制剂的应用,术前应充分估计凝血因子缺乏程度,手术中补充达到需要止血的浓度,替代疗法维持到创口完全愈合,手术风险降低。

血友病有哪些危害?

  • 血友病患者由于反复输血,容易产生抑制性抗体,导致输注无效。

  • 输注血制品还存在感染肝炎、B19微小病毒、HIV等风险。重组凝血因子可以避免病毒感染问题。

  • 大量使用凝血酶原复合物或Ⅶ因子,还存在血栓形成的风险。

  • 反复输血还可导致溶血。

  • 关节反复出血会导致关节畸形。

  • 深部组织内血肿可压迫附近血管引起组织坏死,压迫神经可引起疼痛、麻痹等症状。

  • 口腔、喉、舌或颈部严重出血可引起窒息。

治疗后的效果怎么样?

经积极治疗,大多数血友病患者预后良好。

怎么预防血友病?

本病属遗传性疾病,目前没有有效的预防方法,也无法根治血友病,建议婚前检查及开展遗传咨询,提高产前诊断来减少血友病的发生。

概述

血友病为一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病,其共同的特征是活性凝血活酶生成障碍,凝血时间延长,终身具有轻微创伤后出血倾向,重症患者没有明显外伤也可发生“自发性”出血。

病因

血友病是一组先天性凝血因子缺乏,致出血性的疾病,先天性因子Ⅷ缺乏为典型的性联隐性遗传,由女性传递,男性发病,控制因子Ⅷ凝血成分合成的基因位于X染色体,患病男性与正常女性婚配,子女中男性均正常,女性为传递者;正常男性与传递者女性婚配,子女中男性半数为患者,女性半数为传递者;患者男性与传递者女性婚配,所生男孩半数有血友病,所生女孩半数为血友病,半数为传递者,约30%无家族史,其发病可能因基因突变所致。
因子Ⅸ缺乏的遗传方式与血友病相同,但女性传递者中,因子Ⅸ水平较低,有出血倾向,因子Ⅺ缺乏,均导致血液凝血活酶形成发生障碍,凝血酶原不能转变为凝血酶,纤维蛋白原也不能转变为纤维蛋白而易发生出血。

分类

1.血友病A(血友病甲),即因子Ⅷ促凝成分(Ⅷ:C)缺乏症,也称AGH缺乏症,是一种性联隐性遗传疾病,女性传递,男性发病。
2.血友病B(血友病乙),即因子Ⅸ缺乏症,又称PTC缺乏症、凝血活酶成分缺乏症,亦为性联隐性遗传,其发病数量较血友病A少。血友病B患者的出血症状多数较轻。
3.血友病C(血友病丙),即IXa因子缺乏症,又称PTA缺乏症、凝血活酶前质缺乏症。为常染色体不完全隐性遗传,男女均可患病,是一种罕见的血友病。
15~20/10万男孩中有发病,此发病率在所调查的不同的种族和地域之间没有差异。发病率以血友病A最多占85%,血友病B占15%,血友病C较少见。

临床表现

(一)血友病A
1.出血
为本病主要的表现。终身有轻微损伤或手术后长时间出血的倾向。出血程度及发病的早晚与患者血浆中FⅧ活性水平有关。根据出血轻重与血浆中凝血因子活性的水平,将本病分为4型:
(1)重型   血浆中FⅧ活性<1%,常在2岁以前就出血,在婴儿开始学爬、学走后出现出血症状,甚至结扎脐带时出血不止。患者出血部位多且严重,常有皮下、肌肉及关节等部位的反复出血,关节内血肿畸形多见。此外,还可见肾脏出血导致血尿胃肠道出血、腹腔内出血,肺、胸腔、颅内出血少见。
(2)中间型  FⅧ活性为1%~5%,起病在童年时期以后,以皮下及肌肉出血居多,亦有关节出血,但反复次数较少,严重程度也轻于重型。
(3)轻型  FⅧ活性为5%~25%,出血多在青年期,由于运动、拔牙或外科手术后出血不止而被发现,出血轻微,可以正常生活,参加运动,偶尔发生关节血肿。
(4)亚临床型  只有大手术后才发生出血,实验室检查可以证实为本病,FⅧ活性为25%~40%。
一般而言,凡出血症状出现越早,病情越重,随年龄的增长,出血症状可逐渐减轻,有时可出现无出血症状的缓解期。出血可在创伤后数小时或数天后发生,也可在创伤或手术后即渗血不止。
2.出血所导致的压迫症及并发症
出血形成血肿后可导致压迫症状:
(1)周围神经受累  发生率为5%~15%,病人有麻木、剧痛、肌肉萎缩
(2)上呼吸道梗阻  口腔底部、喉、舌、扁桃体、后咽壁或颈部的严重出血甚为危险可引起窒息。
(3)压迫附近血管  可发生组织坏死。
(二)血友病B
血友病B也可出现类似于血友病A的典型症状。不同点在于:①血友病B重型患者(FⅨ活性小于2%)较血友病A少,而轻型较多,因此临床表现较血友病A为轻;②女性传递者也可出血;③发生抗FⅨ抗体者较少,仅占1%。  
(三)血友病C
IXa因子缺乏症症状轻,有时仅在手术、拔牙或损伤后出血;其传递者一般无临床症状,但拔牙后,较正常人容易出血;FⅪ缺乏症常合并其他先天性凝血因子异常,如合并FV、Ⅶ缺乏症。

检查

1.一般项目
血小板计数正常,束臂试验阴性,出血时间正常,血块回缩正常;凝血酶原时间正常,凝血酶时间正常,纤维蛋白原定量正常;凝血时间延长为本病的特征,但仅在FⅧ:C活性低于1%~2%时才延长,>4%可正常。
2.初筛试验
凝血酶原消耗试验(PCT)、白陶土部分凝血活酶时间(APTT,当Ⅷ、Ⅸ的活性30%时,即可延长,可以检测轻型病例)、简易凝血活酶生成试验(STGT)有助于轻型和重型血友病A、B的诊断。
3.确诊试验
可用APTT、STGT、Biggs凝血活酶生成(BiggsTGT)纠正试验来鉴定血友病类型。如凝血酶原消耗及凝血活酶生成试验不正常时,可做纠正试验。正常血浆经硫酸钡吸附后,尚含有FⅧ、FⅪ;正常血清中含有FⅨ、IXa因子,因此如果患者血浆的部分凝血活酶时间仅被正常硫酸钡吸附血浆纠正时,为FⅧ缺乏症;仅被正常血清纠正时,为FⅨ缺乏症;如二者皆可纠正,则为IXa因子缺乏症。可将三者加以鉴别。
4.FⅧ、FⅨ、IXa因子活性测定
采用凝血酶原时间一期法,将已知有关因子缺乏的血浆作为基质血浆,加入兔脑浸出液、白陶土悬液、氯化钙及不同稀释度血浆或血清后,按凝固时间制成有关因子活性曲线后,对受检标本进行换算。
5.FⅧRAg的测定
血友病A患者血浆中含量正常或增高。
6.FⅧCAg的测定
在血友病A患者中,血浆Ⅷ:CAg与Ⅷ:C平行减少。
7.VWFAg的测定
血友病A患者正常或增高。
8.基因诊断
血友病分子水平存在着显著的遗传异质性,基因诊断血友病是一种有效精确快速的方法,目前主要采用PCR进行基因分析。
9.血友病A携带者及胎儿期的诊断和遗传咨询
大多数血友病A携带者血浆中因子Ⅷ:C的水平仅为正常妇女平均值的50%。近年来,大多数人认为检测Ⅷ:C与ⅧR:Ag的意义较大,70%~98%的携带者比值小于正常。在妊娠第8~12孕周,通过胎儿镜羊膜穿刺或绒毛取样,用放射免疫微量法测定ⅧR:Ag及Ⅷ:C,可在产前诊断胎儿是否患血友病,以便考虑中止妊娠问题。近年来基因诊断技术的开展,目前已应用于对传递者及产前的检查。

诊断

1.发病特点
男性,<2 岁或童年以后发病,发病越早症状越重,反复出血,终身不已。
2.出血特点
自发或轻微外伤即见渗血不止,甚至持续数天,多为瘀斑、血肿;膝、踝、肘、腕等关节易出血,反复出血可致关节畸形,口鼻黏膜出血也多见。
3.实验室检查
(1)凝血象检查:见凝血时间延长(轻型可正常),凝血酶原消耗不良(约占70%患者)。
(2)凝血因子:测定异常。

鉴别诊断

1.血管性假血友病
又称von Willebrand氏病,为常染色体显性遗传、III型为隐性遗传,男女均可患病。
家系调查也有助于区别;出血时间延长、阿司匹林耐量试验阳性,血小板粘附率降低,对瑞斯托霉素血小板无聚集反应,血浆中因子Ⅷ:C/ⅧR:Ag的比例增高或正常,血浆中VW因子缺乏或减少,而血友病A除Ⅷ,C和Ⅷ:C/Ⅷ:Ag比例降低外,其他实验室检查均正常。
2.获得性第Ⅷ因子减少
常见于甲亢、弥散性血管内凝血等疾病,以往无出血史,无家族史,两性均可发病;临床伴有原发性疾病症状和体征,凝血因子的减少除第Ⅷ因子外尚有其他因子不足,不难与血友病A鉴别。
3.凝血酶复合体减低症
出血症状及凝血时间与血友病A相似,但患者凝血酶原时间延长,维生素K治疗有效。

治疗

1.局部止血治疗
伤口小者局部加压5min以上;伤口大者,用纱布或棉球蘸正常人血浆或凝血酶、肾上腺素等敷于伤口,加压包扎。国外有人配制止血剂内含冷沉淀5ml、氨基己酸750mg、凝血酶50U于生理盐水中,当口腔、皮肤、包皮损伤部位出血时,可外用止血,疗效较好。关节腔内出血时应减少活动,局部冷敷,当肿胀不再继续加重时改为热敷。
2.替代疗法
是治疗血友病的有效方法,目的是将患者血浆因子水平提高到止血水平。当FⅧ:C水平达正常人的3%~5%时,患者一般不会有自发性出血,外伤或手术时才出血;但重型患者,出血频繁,需替代治疗。
(1)输血浆  为轻型血友病A、B的首选治疗方法。但由于用量过多易致血容量过大,其应用受到限制。
(2)冷沉淀物  冰冻(-20℃)冷沉淀制剂中,每袋含因子Ⅷ的活性平均为100U,可使体内因子Ⅷ的血浆浓度提高到正常的50%以上。具有效力大而容量小的优点。室温下放置1h,活性丧失50%,冷冻干燥存于-20℃以下可保存25d以上。适用于轻型和中型患者。
(3)因子Ⅷ、Ⅸ浓缩剂  为冻干制品,每单位因子Ⅷ、Ⅸ活性相当于1ml正常人新鲜血浆内平均的活性。每瓶内含200U,每千克体重注入1U的因子Ⅷ,可使体内Ⅷ因子的活性升高2%,但注入每1U因子Ⅸ仅提高活性0.5%~1%。因子Ⅷ及Ⅸ在循环中的半衰期短,必须每12h补充1次,以维持较高因子水平,控制出血。
(4)凝血酶原复合物(PPSB)  每瓶200U,相当于200ml血浆中含有因子Ⅸ,适用于血友病B。
(5)重组FⅧ的替代治疗  优点是不受病毒污染,药代动力学试验表明其与血浆FⅧ的生物半寿期极其相似,从1987年始,已试用于临床,与血浆FⅧ作用相同,亦无明显的毒副作用
3.DDAVP(1-去基-8-右旋-精氨酸加压素
一种人工合成的抗利尿激素衍生物,有抗利尿及增加血浆因子Ⅷ水平的作用,静脉注射后可使Ⅷ:C及ⅧR:Ag增加2~3倍。适用于轻型血友病和血友病传递者。
4.替代治疗的不良反应
(1)肝炎  见于40%~50%经常使用血制品者,转氨酶可持续升高,肝功能异常占50%以上,尤其是儿童患者;现用干扰素γ治疗丙型肝炎300万U,3次/周,共6个月。
(2)溶血  FⅧ浓缩剂制备于大量混合血浆中,不同程度上存在IgM和IgG型抗A、抗B同种凝集素,大量接受FⅧ浓缩剂治疗的患者,常发生溶血反应,程度与剂量有关;血友病患者多次输血,血清中结合珠蛋白降低,此与患者体内存在的慢性亚临床型溶血有关。
(3)获得性免疫缺陷病艾滋病,AIDS)  是近年来普遍受到重视的一种严重并发症,返期死亡率40%,远期可达100%。将血浆制品加热处理可将HIV病毒杀灭,减少因输注血浆所致的AIDS病。
5.血友病患者外科手术问题
即使系拔牙等小手术,也应尽量避免。随着因子Ⅷ等制剂的应用,如手术过程有充分准备,危险性已大为减少。术前应充分估计凝血因子缺乏程度,手术中补充达到需要止血的浓度,替代疗法必须维持到创口完全愈合。
6.基因治疗
正在研究中,动物试验中取得初步成功。

参考文献

[1] 陈灏珠,林果为.实用内科学:下册.第13版.北京:人民卫生出版社,2011.

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你需要到哪个科室就诊?

为什么会得血友病?

怎么知道得了血友病?

需要做哪些检查来确诊血友病?

医生是怎么诊断血友病的?

血友病需要和哪些疾病区别?

怎么治疗血友病?

血友病有哪些危害?

治疗后的效果怎么样?

怎么预防血友病?

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病因
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鉴别诊断
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