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多发性骨髓瘤
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什么是多发性骨髓瘤?

  • 多发性骨髓瘤是一种恶性肿瘤,占血液系统恶性肿瘤的第二位。

  • 多发性骨髓瘤多见于老年男性。

  • 多发性骨髓瘤的发病原因尚不明确,与多种因素有关。

  • 早期时由于瘤细胞较少,多无临床症状;当瘤细胞的数量达到一定程度时,可以出现骨痛、面色苍白、排尿异常、食欲下降、乏力等症状。

  • 无症状的多发性骨髓瘤患者一般不需治疗,密切观察病情即可。有症状者应积极治疗,主要治疗方法有对症治疗、抗肿瘤治疗、造血干细胞移植等。

  • 多发性骨髓瘤可能会遗传给下一代,还会引起溶骨性病变、高钙血症、肾脏损害、高粘滞综合征等多种并发症,严重时可危及生命。

  • 未经治疗的多发性骨髓瘤患者,生存期大约为6个月。化疗后生存期大约为3年;经综合治疗后,生存期可达到5~10年,甚至更长。

你需要到哪个科室就诊?

血液科或骨科、内科、肿瘤科

为什么会得多发性骨髓瘤?

多发性骨髓瘤的病因尚不明确,可能与电离辐射、遗传因素、病毒感染、基因突变等因素有关。长期接触杀虫剂、染发剂、塑料及橡胶等化学物质,也可能会引起多发性骨髓瘤。

怎么知道得了多发性骨髓瘤?

多发性骨髓瘤起病缓慢,临床表现多种多样,早期可数月至数年没有症状。本病的并发症较多,有贫血、肾脏损害、高钙血症、高粘滞综合征、高尿酸血症、神经系统损害、淀粉样变性等。

典型症状

其他症状

需要做哪些检查来确诊多发性骨髓瘤?

多发性骨髓瘤主要通过血常规、血M蛋白鉴定、骨髓检查、尿液检查、X线、CT、磁共振、ECT等进行确诊。

血常规

可以检测到血细胞的数量变化,帮助判断是否存在贫血。

血M蛋白鉴定

血清蛋白电泳可测定血清中各类蛋白占总蛋白的百分比;血清免疫固定电泳可对血清中的各种蛋白成分进行分离,用于区分蛋白的类型。这两种检查方法可观察血清中是否出现M蛋白,帮助诊断。

骨髓检查

可以了解是否存在浆细胞异常增生,对诊断有重要意义。

尿液检查

影像学检查

影像学检查可以帮助医生判断有没有出现骨质破坏、骨质疏松骨折等。其中CT、磁共振比X线更准确,可以发现X线不能显示的微小病变。ECT检查可以显示全身骨破坏的情况。

其他检查

其他检查还有很多种,主要是为了反映疾病的严重程度和判断预后。其中比较重要的检查有:

医生是怎么诊断多发性骨髓瘤的?

根据美国国立综合癌症网络(NCCN,v3.2016)及国际骨髓瘤工作组(IMWG,2014)的指南,多发性骨髓瘤可分为无症状骨髓瘤(即冒烟型骨髓瘤)和有症状骨髓瘤(即活动性骨髓瘤)。

无症状骨髓瘤诊断标准

需满足第3条+第1条/第2条:

  • 血清单克隆M蛋白≥30 g/L,或24 h尿轻链≥0.5 g。

  • 骨髓单克隆浆细胞比例10%~60%。

  • 无相关器官及组织损害(无SLiM、CRAB等终末器官损害表现)。

有症状骨髓瘤诊断标准

需满足第1条及第2条,加上第3条中任何1项:

  • 骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和/或组织活检证明有浆细胞瘤

  • 血清和/或尿出现单克隆M蛋白a。

  • 骨髓瘤引起的相关表现:

    • 靶器官损害表现(CRAB)

      [C]校正血清钙>2.75 mmol/Lc。

      [R]肾功能损害(肌酐清除率177μmol/L)。

      [A]贫血(血红蛋白低于正常下限20 g/L或<100 g /L)。


      [B]溶骨性破坏,通过影像学检查(X线片、CT或PET-CT)显示1处或多处溶骨性病变。

    • 无靶器官损害表现,但出现以下1项或多项指标异常(SLiM)

      [S]骨髓单克隆浆细胞比例≥60%d。

      [Li]受累/非受累血清游离轻链比≥100e。

      [M] MRI检查出现>1处5 mm以上局灶性骨质破坏。

多发性骨髓瘤有哪些病理分型?

依照增多的异常免疫球蛋白类型可分为:IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。每一种再根据轻链类型分为κ、λ型,共计14种。

多发性骨髓瘤是如何分期的?

国际分期系统(ISS)为指导治疗和判断预后提供依据,具体如下:

  • Ⅰ期:血清β2-MG<3.5g/dl,血清蛋白≥3.5g/dl。

  • Ⅱ期:非Ⅰ或Ⅲ期。

  • Ⅲ期:血清β2-MG≥5.5g/dl。

多发性骨髓瘤需要和哪些疾病区别?

反应性浆细胞增多症、单克隆免疫球蛋白病、华氏巨球蛋白血症等疾病都可能出现面色苍白、疲乏无力等症状,甲状旁腺功能亢进症骨转移癌、老年性骨质疏松症等疾病都可能会出现骨痛。因此,出现骨痛、面色苍白、疲乏无力等症状时不能确定就是多发性骨髓瘤,一定要及时就诊。医生可以通过血常规、血M蛋白鉴定、骨髓检查、尿液检查、X线、CT、磁共振等做出诊断。

怎么治疗多发性骨髓瘤?

无症状者一般不需治疗,密切观察病情即可。有症状者应积极治疗,主要治疗方法有对症治疗、抗肿瘤治疗、造血干细胞移植。

对症治疗

  • 减轻疼痛

    • 二膦酸盐有抑制破骨细胞活性的作用,还有一定的修复骨质的作用,可以减轻疼痛。

    • 放射性核素内照射可以控制骨损害、减轻疼痛。

  • 治疗高钙血症

    • 可通过增加补液量,促进钙排泄。

    • 使用二膦酸盐、糖皮质激素降钙素,可抑制钙、磷的吸收。

  • 治疗肾功能不全

    • 少尿酸形成和促进尿酸排泄,高尿酸血症的患者还需口服别嘌醇

    • 避免使用非甾体消炎药和静脉造影剂。

    • 肾衰竭者,尤其是急性肾损伤,需要进行透析。

  • 控制感染

    常用的药物是抗生素,反复感染者可能需要注射免疫球蛋白。

  • 纠正贫血

    应用促红细胞生成素,可改善贫血,尤其适用肾衰竭者。

  • 高粘滞血症

    可能需要进行血浆置换术,可以净化血液,改善症状。

抗肿瘤治疗

联合化疗是治疗多发性骨髓瘤的主要措施,可改善预后。

造血干细胞移植

可提高生活质量,改善预后,延长生存期,部分患者可能得到治愈。

多发性骨髓瘤有哪些危害?

  • 可能会遗传给下一代。

  • 可引起溶骨性病变、高钙血症、肾脏损害、高粘滞综合征等多种并发症。

  • 严重时可危及生命。

多发性骨髓瘤会转移吗?

晚期会发生转移,主要是骨转移、肾转移、肺转移和肝转移。

治疗后的效果怎么样?

  • 治疗效果与年龄、严重程度、肿瘤类型等密切相关。

  • 未经治疗者,生存期大约为6个月。

  • 化疗后生存期大约为3年;经综合治疗后,生存期可达到5~10年,甚至更长。

怎么预防多发性骨髓瘤?

  • 远离电离辐射。

  • 避免长期接触杀虫剂、染发剂、塑料及橡胶等化学物质。

  • 锻炼身体,增强体质。

概述

多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病,其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞,而浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。因此多发性骨髓瘤可以归到B淋巴细胞淋巴瘤的范围。目前WHO将其归为B细胞淋巴瘤的一种,称为浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤。其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链(M蛋白)过度生成,极少数患者可以是不产生M蛋白的未分泌型MM。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症贫血、肾脏损害。由于正常免疫球蛋白的生成受抑,因此容易出现各种细菌性感染。发病率估计为2~3/10万,男女比例为1.6:1,大多患者年龄>40岁。

分期




分期
Durie和Salmon分期标准
(1975年)
ISS国际预后分期标准
(2005年)
修订的R-ISS国际预后分期标准
(2015年)

符合下述4项:
血红蛋白>100g/L
⑵血清钙正常
⑶无骨质破坏
⑷M蛋白水平
IgG<50g/L
IgA<30g/L
尿轻链<4g/24h
血清β2微球蛋白<3.5mg/L
白蛋白≥35g/L
符合ISS分期Ⅰ的标准;
乳酸脱氢酶正常;
和iFISH检查正常(需符合3条)

既不符合Ⅰ期又不符合Ⅲ期
1期和3期之间
介于R-ISS的Ⅰ和Ⅲ期之间

符合下述一项或一项以上:
⑴血红蛋白<85g/L
⑵高钙血症
⑶进展性溶骨病变
⑷M蛋白水平:
IgG>70g/L
IgA>50g/L
尿轻链>12g/24h
血清β2微球蛋白≥5.5mg/L
符合ISS分期Ⅲ的标准;
或合并乳酸脱氢酶增高;
或合并iFISH检查异常显示为高危,即染色体17p13缺失,和/或 t(4;14)和/或t(14;16)(需符合2条)
亚组标准
A组肾功能正常(血肌酐<2.0mg/dL)
B组肾功能不正常(血肌酐≥2.0mg/dL)
R-ISS:修订的国际预后分期;FISH:荧光原位杂交技术;iFISH:指用CD138(一种骨髓瘤细胞阳性表达的标志)磁珠筛选后的中期FISH,筛选后的FISH较普通FISH检测的阳性率高。




病因

多发性骨髓瘤确切病因仍不清楚,电离辐射或接触化学毒物、慢性抗原刺激、自身免疫性疾病、遗传和病毒(人类疱疹病毒8型,HHV-8)感染等均可能与发病有关,但缺乏足够的证据。

临床表现

多发性骨髓瘤起病徐缓,早期无明显症状,容易被误诊。MM的临床表现多样,主要有贫血、骨痛、肾功能不全、感染、出血、神经症状、高钙血症、淀粉样变等。
1.骨痛、骨骼变形和病理骨折
骨髓瘤细胞分泌破骨细胞活性因子而激活破骨细胞,使骨质溶解、破坏,骨骼疼痛是最常见的症状,多为腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤细胞对骨质破坏,引起病理性骨折,可多处骨折同时存在。
2.贫血和出血
贫血较常见,为首发症状,早期贫血轻,后期贫血严重。晚期可出现血小板减少,引起出血症状。皮肤黏膜出血较多见,严重者可见内脏及颅内出血
3.肝、脾、淋巴结和肾脏病变
肝、脾肿大,颈部淋巴结肿大,骨髓瘤肾。器官肿大或者异常肿物需要考虑髓外浆细胞瘤或者淀粉样变。
4.神经系统症状
神经系统髓外浆细胞瘤可出现肢体瘫痪嗜睡昏迷复视失明、视力减退。
5.易感染
多见细菌感染亦可见真菌、病毒感染,最常见为细菌性肺炎、泌尿系感染、败血症,病毒性带状庖疹也容易发生,尤其是治疗后免疫低下的患者。
6.肾功能损害
50%~70%患者尿检有蛋白、红细胞、白细胞、管型,出现慢性肾功能衰竭、高磷酸血症、高钙血症、高尿酸血症,可形成尿酸结石
7.高黏滞综合征
可发生头晕眼花视力障碍,并可突发晕厥意识障碍
8.淀粉样变
常发生于舌、皮肤、心脏、胃肠道等部位。
9.包块或浆细胞瘤
有的患者可以出现肿块,包块直径几厘米至几十厘米不等,可以是骨性肿块或软组织肿块,这些肿块病理检查多为浆细胞瘤。一般认为合并软组织肿块或浆细胞瘤的患者预后不良,生存期短。
10.血栓或梗塞
患者可出现血液透析瘘管梗塞、深静脉血栓或心肌梗塞等表现,发生的原因与肿瘤患者易栓及高黏滞综合征等因素有关。

检查

1.生化常规检查
血清异常球蛋白增多,而白蛋白正常或减少。尿凝溶蛋白(又称尿本周氏蛋白)半数阳性。
在患者的蛋白电泳或M蛋白鉴定结果中会出现特征性的高尖的“M峰”或“M蛋白”。故常规生化检查中,若球蛋白总量增多或蛋白电泳中出现异常高尖的“M峰”,应到血液科就诊,除外骨髓瘤的诊断。
2.血常规检查
贫血多呈正细胞、正色素性,血小板正常或偏低。
3.骨髓检查
浆细胞数目异常增多≥10%,为形态异常的原始或幼稚浆细胞。
4.骨骼X线检查
可见多发性溶骨性穿凿样骨质缺损区或骨质疏松、病理性骨折。
对于MM患者的骨损害,一般认为CT、核磁共振(MRI)等发现病变的机会早于X线检查;这些影像学手段检查对骨损害病变的敏感性依次为:PET-CT>MRI>CT>X线。
5.染色体、荧光原位杂交技术(FISH)等生物学检查
骨髓染色体17p13缺失,和/或t(4;14)和/或t(14;16)异常,往往提示高危。荧光原位杂交技术(FISH),特别是用CD138(在大多数骨髓瘤细胞表达阳性)磁珠纯化后的FISH即iFISH检查,更能提高检验的阳性率。这一检测已被用于2015年新修订的国际预后分期系统(R-ISS分期系统)中。
6.血清游离轻链检查
较普通的血或尿轻链检查敏感性高,已被国际骨髓瘤工作组(IMWG)专家定义为严格完全缓解(sCR)的疗效标准。若MM患者治疗后,血清游离轻链由阳性转为阴性,其疗效为严格完全缓解。

诊断

(一)国际卫生组织(WHO)诊断MM标准(2001年)
1.主要标准
(1)骨髓浆细胞增多(>30%)
(2)组织活检证实有浆细胞瘤
(3)M-成分:血清IgG>3.5g/dL或IgA>2.0g/dL,尿本周蛋白>1g/24h。
2.次要标准
(1)骨髓浆细胞增多(10%~30%)
(2)M-成分存在但水平低于上述水平
(3)有溶骨性病
(4)正常免疫球蛋白减少50%以上:IgG<600mg/dL,IgA<100mg/dL,IgM<50mg/dL。
3.诊断MM要求
①具有至少1项主要标准和1项次要标准;②或者具有至少3项次要标准而且其中必须包括其中的(1)项和(2)项。患者应有与诊断标准相关的疾病进展性症状。
(二)国际骨髓瘤工作组(IMWG)关于MM诊断标准(2003年)
1.症状性MM
(1)血或尿中存在M-蛋白
(2)骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤
(3)相关的器官或组织损害(终末器官损害,包括高钙血症、肾损害、贫血或骨损害)
2.无症状MM
(1)M-蛋白≥30g/L
(2)和/或骨髓中克隆性浆细胞≥10%
(3)无相关的器官或组织损害或无症状
IMWG的专家认为,无症状MM患者,即使诊断了MM,在出现高钙血症、肾损害、贫血或骨损害这些终末器官损害前,可以对患者严密观察;一旦出现了高钙血症、肾损害、贫血或骨损害这些终末器官损害之一,既要开始进行治疗。

鉴别诊断

某些慢性疾病(如风湿系统疾病、慢性结核感染、肾病、慢性肝病等)或淋巴瘤等可引起反应性浆细胞增多症和意义未明单克隆丙球蛋白血症(MGUS),需要与MM进行鉴别诊断;此外,一些严重骨质疏松或低磷性骨病或转移癌需要与MM的骨质破坏鉴别。

治疗

1.治疗原则
(1)多发性骨髓瘤无论有无症状均需治疗。
(2)对高危的无症状MM患者80%可在2年内转化为MM,可早期治疗干预。
高危的无症状MM的定义为:①骨髓中异常浆细胞≥60%;②肌酐清除率<40ml/分;③血清游离轻链比值≥100;④骨骼影像学检查出现以下活动性病变证据:核磁共振(MRI)≥1个以上骨损害;PET-CT阳性;全身低剂量CT发现>5m的骨损害。
2.一般治疗
(1)血红蛋白低于60g/L  输注红细胞或必要时皮下注射促红细胞生成素治疗。
(2)高钙血症   等渗盐水水化,强的松,降钙素,双膦酸盐药物,原发病治疗。
(3)高尿酸血症   水化,别嘌呤醇口服。
(4)高黏滞血症   原发病治疗,必要时临时性血浆交换。
(5)肾功能衰竭   原发病治疗,必要时血液透析。
(6)感染   联合应用抗生素治疗,对反复感染的患者,定期预防性丙种球蛋白注射有效。
3.化疗
常用药物包括:①靶向药物  目前主要为蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、卡非佐米)和免疫调节剂(沙利度胺、来那度胺或泊马度胺)2种;②传统化疗药物  包括马法兰、阿霉素和环磷酰胺等;③糖皮质激素  如地塞米松、强的松等。
常用的化疗方案组合为:蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂+糖皮质激素;或蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂+传统化疗药物+糖皮质激素;或传统化疗药物+糖皮质激素(属于传统化疗方案)。
已证明,含有蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂新药的方案的疗效明显优于传统化疗方案。故MM患者应尽量采用包含蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂新药的方案治疗。
(1)适合做自体移植的患者  采用不含马法兰的联合方案,避免其对造血干细胞的损伤;
(2)不适合做自体移植的患者  如年龄大于65岁老年患者,传统药物可选用含马法兰的联合方案。
4.造血干细胞移植
所有有条件的患者均推荐进行自体造血干细胞移植,部分年轻高危的患者可以酌情考虑异体造血干细胞移植。
5.放疗
用于局限性骨髓瘤、局部骨痛及有脊髓压迫症状者。

危害

多发性骨髓瘤还会累及肝肾等多个器官,引起严重并发症:①骨髓瘤会破坏骨髓的造血功能,造成贫血,晚期还会引起皮肤、内脏等部位出血。②骨髓瘤细胞产生的大量M蛋白(单克隆免疫球蛋白),造成淀粉样变,会对神经系统、肾、肝、肌肉等造成损害,可引起视网膜病变肝大脾大肾衰竭、肌肉麻木无力、心力衰竭呼吸困难等。③多发性骨髓瘤会引起免疫力下降,容易发生细菌性肺炎、尿路感染、败血症等感染性疾病。④高钙血症会引起意识障碍、加重肾功能损害。⑤高黏滞血症会造成头晕、视物模糊,引起心血管系统病变等。

预后

影响MM预后的因素有:
1.某些染色体异常:例如13号染色体缺失,17p13缺失,14q32异位等。
2.浆细胞标记指数。
3.β2-微球蛋白水平。
4.血清白蛋白水平。
5.血清肌酐水平。
6.高龄:年龄大于75岁。
7.血浆乳酸脱氢酶水平。
8.多发的髓外浆细胞瘤。
9.血浆可溶性IL-6受体水平。
10.C反应蛋白水平。

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什么叫多发性骨髓瘤?

什么是多发性骨髓瘤?

你需要到哪个科室就诊?

为什么会得多发性骨髓瘤?

怎么知道得了多发性骨髓瘤?

需要做哪些检查来确诊多发性骨髓瘤?

医生是怎么诊断多发性骨髓瘤的?

多发性骨髓瘤有哪些病理分型?

多发性骨髓瘤是如何分期的?

多发性骨髓瘤需要和哪些疾病区别?

怎么治疗多发性骨髓瘤?

多发性骨髓瘤有哪些危害?

多发性骨髓瘤会转移吗?

治疗后的效果怎么样?

怎么预防多发性骨髓瘤?

概述
分期
病因
临床表现
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诊断
鉴别诊断
治疗
危害
预后