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硬皮病
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什么是硬皮病?

  • 硬皮病是一种以皮肤局部或广泛变硬和内脏受累为特征的慢性结缔组织病

  • 硬皮病属罕见病发病率低,一般女性多见,男女患病率比为1∶3。

  • 硬皮病病因未明,可能与感染因素、遗传因素、创伤、药物使用、自身免疫管病变等因素有关。

  • 硬皮病的主要表现是增厚硬化的皮肤,严重者伴有内脏组织进行性纤维化等多器官受累情况,常累及胃肠道、肺脏、肾脏、心脏等。

  • 硬皮病目前尚无特效疗法,也没有特定治疗指南,主要针对免疫、血管及胶原异常,辅以抗炎、免疫抑制、免疫调节、改善血循环和减少纤维化等治疗方法。

  • 硬皮病预后与病情严重程度有关。只在局部生可自发缓解。累及多器官的,5年生存率高于80%,可因继发严重肺部感染或心、肾衰竭等疾病而死亡。

你需要到哪个科室就诊?

风湿免疫科、皮肤性病

为什么会得硬皮病综合征?

硬皮病病因复杂,多认为与感染因素、遗传因素、创伤、药物使用、自身免疫、血管病变等有关。

怎么知道得了硬皮病?

硬皮病主要症状是皮肤增厚硬化,主要分为两类:

局灶性硬皮病

单纯呈斑块状、线状或点滴状皮肤增厚硬化。

系统性硬皮病

除了广泛皮肤硬化外,还伴有内脏系统受累,食管、肺、心脏、肾脏较常受累。

  • 雷诺现象:为最常见的首发症状,几乎见于90%患者。(表现为手指、足趾、耳郭等末梢部位遇冷变白变紫)。

  • 皮肤损害:双手、面部最先累及。典型面部损害表现为“假面具脸”,即面部弥漫性色素沉着、缺乏表情、皱纹减少、鼻尖锐似“鹰钩”、唇变薄、唇周出现放射状沟纹,张口伸舌受限。双手则手指硬化呈腊肠状,手指半屈曲呈爪样,指端及指关节伸侧皮肤可发生坏死和溃疡,不易愈合,亦可见瘢痕周毛细血管扩张、出血。

  • 关节和肌肉损害:关节可出现肿痛、僵硬,手指关节可致畸形。肌肉受累表现为肌无力肌痛肌萎缩

  • 血管损害:因血管(特别是动)内膜增生、管腔狭窄可引起心、肺、肾功能受损,对寒冷及情绪刺激的舒缩反应异常。

  • 内脏受累:食管、肺、心脏、肾脏较常受累。可引起肺组织纤维化、心包炎心律失常心功能不全、肾功能不全等。

需要做哪些检查来确诊硬皮病?

主要检查方法包括实验室检查、影像学检查、组织病理学检查等。

  • 实验室检查

    特异性检查:多种自身抗体检查。系统性硬皮病患者ANA阳性率大90%。

    其他检查:系统性硬皮病患者可有缺铁性贫血血沉增快、γ-球蛋白升高、类风湿因子和冷凝集素或冷球蛋白阳性等。

  • 影像学检查

    X线可以发现肺间质纤维化,肺部呈现网状的线形或结节状阴影,“蜂窝肺”外观,有助于该疾病的诊断。

  • 组织病理学检查

    有助于诊断和鉴别诊断。

医生是怎么诊断硬皮病?

硬皮病目前在临床上诊断标准是:

  • 主要标准:指(趾)端至掌指(趾)关节近端皮肤对称性硬化增厚,可累及整个肢体、面部、颈及躯干。

  • 次要标准:

    • 仅限于手指的硬皮病;

    • 指尖凹陷性瘢痕或指腹组织消除;

    • 双侧肺间质纤维化,肺部呈现网状的线形或结节状阴影,“蜂窝肺”外观。

符合主要标准或两项以上次要标准,可诊断为硬皮病。

硬皮病需要和哪些疾病区别?

怎么治疗硬皮病?

硬皮病综合征的治疗方法包括光疗、激素治疗、免疫抑制剂治疗、结缔组织形成抑制剂治疗、造血干细胞移植

光疗

  • 光疗能应用于全身,可防止或阻止新发、潜在性皮疹的发生与发展,在局限性硬皮病治疗中疗效值得肯定。

  • 使用高剂量UVA-1并不比低剂量疗效好,有研究表明中等剂量UVA-1治疗效果最佳。

  • 患者治疗后没有明显不适,仅个别出现疲劳,证明光疗是一种有效的,安全的,能够长时间作用的治疗方法。

激素治疗

  • 糖皮质激素治疗虽对硬皮病疗效不显著,但对关节炎、肌炎、心包炎等病变的炎症期有一定疗效。

  • 联合免疫抑制治疗,可提高疗效。

  • 糖皮质激素不能长期使用,它无法阻止疾病的进展,大剂量会促进急性肾功能衰竭的发生,诱发肾脏危象。

结缔组织形成抑制剂

  • 硬皮病以皮肤增厚和内脏组织进行性纤维化为特征,因此抗纤维化成为了重要治疗方法。

  • 采用小剂量治疗,没有发现不良反应,长期使用相对安全。

造血干细胞移植

  • 自体干细移植治疗可破坏原有异常免疫系统,重建正常免疫系统。联合使用免疫球蛋白辅助治疗,预后较好。

  • 国际开展HSCT治疗时间短、病理报告少、随访时间有限,有待进一步研究。

硬皮病有哪些危害?

  • 硬皮病会使患者皮肤硬化,影响外观,给患者带来巨大的心理压力

  • 系统性硬皮病严重者会出现内脏损害,严重影响生命健康,严重者可死亡。

治疗后的效果怎么样?

目前针对硬皮病没有有效的治疗方法,疗效与病情严重度有关,只在局部发生的可密切关注病情发展情况,甚至可自发缓解。累及多器官的,5年生存率高于80%,可因继发严重肺部感染或心、肾衰竭等疾病而死亡。

怎么预防硬皮病?

  • 生活作息规律,养成良好习惯。

  • 保持乐观开朗的心态,避免受刺激而精神紧张。

  • 硬皮病的预防需要戒烟。

  • 保护皮肤,对因外伤产生的小伤口也要重视。

  • 注意保暖,尤其是在季节交替和秋冬季节。

概述

硬皮病是一种以皮肤炎性、变性、增厚和纤维化进而硬化和萎缩为特征的结缔组织病,此病可以引起多系统损害。其中系统性硬化除皮肤、滑膜、指(趾)动出现退行性病变外,消化道、肺、心脏和肾等内脏器官也可受累。

病因

硬皮病的病因仍不明确,可能在遗传、环境因素(病毒感染、化学物质如硅等)、女性激素、细胞及体液免疫异常等因素作用下,成纤维细合成并分泌胶原增加,导致皮肤和内脏的纤维化。化学物质或病毒感染是影响疾病易感性的环境因素。工作中常暴露于二氧化硅的人群患此病相对危险性增高。

临床表现

系统性硬化是一种慢性多系统疾病。初症状往往是非特异性的,包括雷诺现象乏力、肌肉骼痛,这些症状持续几周或几个月后才出现其他指征。具有特异性的硬皮病早期临床表现是皮肤肿胀增厚,开始于手指和手。随后出现多种多样的表现,主要在皮肤、肺、心脏、消化道或肾脏。无雷诺现象的病人中,肾脏受累的危险性增加。根据皮肤受侵犯的程度,硬皮病可以分为几种亚型:①局限性硬皮病的患者仅远端肢体皮肤增厚,躯干不受侵犯。CREST综合征包括:钙质沉积、雷诺现象、食管功能障碍、指端硬化和毛细管扩张,归属于局限性硬皮病范畴。②弥漫性硬皮病患者表现为肢体远端及近端和/或躯干皮肤增厚。
1.雷诺现象
患者在受凉或紧张时突然手足发冷、指(趾)端颜色苍白,继而变紫。外界刺激结束后10~15分钟,血管痉挛恢复,指(趾)端颜色变为正常,呈红色或斑点样杂色,此种改变称发作性血管痉挛(雷诺现象)。鼻尖、舌尖、口唇和耳垂等肢端部位也可出现寒冷诱发的苍白。
2.皮肤
在疾病的早期(水肿期),皮肤显示轻度红肿,部分病人有红斑、瘙痒和水肿,早期手指水肿期可持续很久,皮肤的改变停止在上肢远端,也可以蔓延至前臂、前胸、腹、背和颜面部。在弥漫性硬皮病,皮肤广泛硬化伴色素加深或减退,使皮肤像撒了盐和胡椒粉一样。
随着病情的进展,皮肤绷紧发亮,正常的皱纹和皮肤皱襞消失,面部皮肤菲薄,呆板无表情。口唇薄而紧缩,张口受限,全身性黑色素同时出现,有些病例甚至更早。手指、脸、口唇、舌和前臂等部位可出现斑片状毛细血管扩张及皮下钙化,以手指尖最为常见,从小斑点至大的团块,大小不等覆盖分布在膝、肘或其他最突出部位。CREST综合征的病人,其钙质沉着及毛细血管扩张往往更为明显。当硬皮病进展到硬化期时,皮肤更加增厚,皮肤的干燥引起皮肤瘙痒,这一阶段呈进行性发展,持续 1~3年或更长,最后炎症和纤维化停止,进入萎缩期,皮肤萎缩变薄,纤维化的组织紧贴于皮下组织,不易用手捏起。屈曲挛缩的部位可出现骨性溃疡,如接近指(趾)关节处。萎缩后期,有些部位的皮肤渐渐软化,可恢复到正常皮肤,特别是躯干和四肢近端的皮肤。
3.肌肉与骨骼
非特异性的肌肉、骨骼症状如关节痛肌痛是硬皮病最早的表现。有时也会有症状明显的关节炎,但关节处的疼痛和僵硬感总是较客观上的炎症指征严重。患者的肌肉萎缩是由失用引起的,这是由于皮肤、关节和肌键受累引起关节活动受限的结果。
4.肺
硬皮病中普遍存在肺功能的受损,但临床症状往往不十分显著,直到疾病晚期,肺的受累可以成为患者致死的原因。常见的临床症状是劳累后气短(运动性呼吸困难),劳累后干咳,一般不引起胸痛。硬皮病患者的胸痛往往是由于肌肉炎症、反流性食管炎胸膜炎心包炎所致。由纤维化肺泡炎进展为肺间质纤维化或血管内膜纤维化,以及平滑肌增生造成的肺血管病变都会损伤肺的换功能。
5.胃肠道
患者可以出现口裂缩小、黏膜干燥、牙周疾病引起咀嚼困难、牙齿脱落和营养不良反酸、烧心、胸骨后烧灼感是硬皮病中最常见的症状。反流性食管炎持续不愈可导致出血、溃疡、狭窄和Barrett食管,后者容易转变为食管癌。并发反流性食管炎的原因是与食管黏膜下和肌层过多的胶原纤维沉积和纤维化而致食管蠕动功能障碍、下食管括约肌压力降低、胃排空能力下降等因素有关。胃的排空时间延长后,除可以加重胃食管反流外,还可以导致患者出现上腹胀嗳气消化不良症状。
小肠蠕动减弱可能无症状,也可能引起严重的慢性假性肠梗阻,表现严重的腹胀、腹痛呕吐。硬皮病也可累及大肠和直肠。大肠壁肌肉萎缩常引起横结肠和降结肠出现无症状性广口憩室,这是硬皮病特异性的损害。结肠运动减弱可以引起顽固性便秘。直肠括约肌的纤维化可引起难以克服的大便失禁直肠脱垂
6.心脏
在病程的晚期时才发现,大部分患者有左心功能不全的迹象,可出现劳累后呼吸困难、心悸,偶有胸痛。心脏的病理检查和敏感性诊断试验说明心肌、心肌血管和心包均可受累,心肌病的表现有顽固性充血性心力衰竭,各种房性与室性心律不齐。任何心脏病的症状都是预后不良的指征。透壁性的斑片状心肌纤维化是SSc的特征,它决定着心脏病变的性质和严重程度。30%~40%的SSc病人通过超声心动检查可发现心包积液,但明显的心包积液不常见。大量心包积液是预后差的指征,但很少发生心包填塞。心电图上常见心脏传导系统损伤和无症状的心律失常
7.肾脏
硬皮病常伴有肾脏受累。硬皮病性肾危象是弥漫性硬皮病的一个主要死亡原因。肾病性高血压和/或急进性肾衰比较常见。80%的肾危象发生于病初4~5年内,常常发生于血压高于150/90mmHg的弥漫性硬皮病患者,无预兆即可发生恶性高血压,并有高血压脑病
8.其他表现
50%的SSc病人常有抑郁的表现,主要是对治疗反应的抑郁。性功能减退也比较常见,器质性经血管性疾病常可造成男性患者的阳痿。大多数患者合并有干燥综合征腕管综合征引起的神经病变,继发于甲状腺纤维化或自身免疫性甲状腺炎桥本甲状腺炎)所引起的甲状腺功能减退也是硬皮病常遇到的临床问题。并发肝脏疾病原发性胆汁性肝硬化,尤其容易发生在女性CREST综合征患者。

检查

硬皮病的辅助检查主要有实验室检查与影像学检查。
1.血红蛋白可减低,蛋白尿提示肾损伤血沉增快,血清球蛋白增高,类风湿因子可呈低滴度阳性。
2.约90%的硬皮病患者ANA阳性,多为斑点型或核仁型,抗着丝点抗体多为阳性。抗Scl-70抗体为SSc特异性抗体,但阳性率低(20%~30%阳性)。抗ds-DNA抗体极罕见。
3.双手X线可有不规则的骨侵蚀,关节间隙变窄,少数硬皮病病人有末节指骨吸收,常伴有软组织萎缩和皮下钙质沉着,偶尔有中节指骨的完全溶解。
4.食管钡餐检查早期即可发现食管下端1/2或2/3轻度扩张,蠕动减弱。胸部X线检查早期示下肺纹理增厚,典型者下2/3肺野有大量线形和/或细小结节或线形结节样网状阴影,严重时呈“蜂窝肺”。

诊断

诊断标准1980年Masi等提出:
1.主要标准
近端硬皮病,即指(趾)端至掌指(趾)关节近端皮肤对称性增厚,发紧和硬化。这类变化可累及整个肢体,面部,颈及躯干(胸和腹部)。
2.次要标准
(1)手指硬皮病,以上皮肤病变仅限于手指。
(2)指尖凹陷性瘢痕或指腹组织消失。
(3)双侧肺间质纤维化。胸片显示双侧肺基底部网状的线形或结节状阴影,可呈“蜂窝肺”外观。
符合主要标准或两项以上(含两项)次要标准者,可诊断为硬皮病,各种亚型还要细分。符合CREST综合征临床表现中3条或3条以上者及抗着丝点抗体阳性,可确认CREST综合征。

治疗

戒烟、避免受凉、注全身保暖及生物反馈性锻炼对预防雷诺现象有效;症状严重或合并指端溃疡时应使用血管扩张剂。
1.治疗原则
早期诊断、早期治疗,有利于防止疾病进展,原则是扩血管、抗纤维化、免疫抑制与免疫调节,但无特效药物。
2.改善病情的药物
(1)针对血管及改善微循环的药物  包括改变血小板功能的阿司匹林、潘生丁等,Ketanzerin是一种组胺拮抗剂,能减少雷诺现象发作的频率并减轻其严重程度,能改善指端溃疡的预后,但该药对皮肤增厚或内脏器官损伤的改善无效。钙通道阻滞剂尼群地平是有效的血管扩张剂。血管紧张素转换酶抑制剂如琉丙脯酸、依那普利可有效控制高血压及早期肾功能不全。改善微循环的药物还有丹参及低分子右旋糖酐注射液对皮肤硬化关节僵硬及疼痛有一定的作用。
(2)糖皮质激素免疫抑制剂  泼尼松用药一个月后减量,以维持。甲氨蝶呤环孢素A (CsA)在少数人试用中有一定疗效,青霉胺是一种免疫调节剂,对抑制皮肤硬化及内脏损害有一定作用。对于肺间质病变患者,用糖皮质激素和CTX可以改变病情,雷公藤多苷和大环内醋类药,如罗红霉素可以减轻症状。静脉应用前列腺素能增加原发性肺动脉高压患者的存活率。
肾危象是硬皮病最可怕的内脏合并症,最常见的后果是肾衰竭。ACE I或ARB类降压药物能逆转严重的高血压、肾性贫血并控制高血压。血液透析和肾脏透析疗法的改进也给肾危象带来了希望,肾脏移殖使得生存率提高。

预后

硬皮病的自然病程变化很大,很多病人的手指呈进行性硬化,屈曲挛缩而致残,几乎所有病人最终均有内脏受累。发病初期已有肾脏、心和肺受累表现者,提示预后不佳。肺动脉高压和肠吸收不良为局限性硬皮病患者常见的死亡原因。

参考文献

[1] Kasper DL,Fauci AS,Hauser SL,et al.哈里森内科学——免疫与风湿性疾病分册.第19版.栗占国,译.北京:北京大学医学出版社,2016.

[2] 李杨,邓丹琪.系统性硬皮病治疗的研究进展[J].中国皮肤性病学杂,2011,25(05):393-396+400.

[3] Fauci AS.哈里森风湿病学.第3版.田新平,曾小峰,译.北京:科学出版社,2018.

[4] 杨雪,邹和建.硬皮病治疗研究进展及治疗指南演变[J].药学进展,2019,43(04):261-268.

[5] 曾抗,赖宽,陈平姣.硬皮病的治疗及进展[J].实用医院临床杂志,2013,10(01):21-26.

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硬皮病有哪些危害?

治疗后的效果怎么样?

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