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慢性淋巴细胞白血病
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什么是慢性淋巴细胞白血病?

  • 慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种进展缓慢的成熟B淋巴细胞增殖性肿瘤,以外周血、骨髓、脾和淋巴结等淋巴组织中出现大量克隆性B淋巴细胞为特征。

  • 本病好发于老年人群,男性病人多见。

  • 慢性淋巴细胞白血病的病因及发病机制尚未完全明确。

  • 本病患者早期可无症状,而在体检时发现。部分患者早期可表现为乏力、疲倦、消瘦低热盗汗等,半数以上存在无痛性淋巴结肿大,晚期病人可出现贫血、出血,易发生感染。

  • 治疗包括化疗免疫治疗、化学免疫治疗、分子靶向治疗等、造血干细胞移植,同时预防和治疗并发症。

  • 近年来慢性淋巴细胞白血病的治疗发展迅速,免疫化学治疗可显著提高病人的治疗效果和生存率。

  • 肿大的淋巴结可压迫气管、上腔静脉、胆道或输尿管而出现相应的症状。晚期病人可出现贫血、血小板减少和粒细胞减少,常并发感染。

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血液科

为什么会得慢性淋巴细胞白血病?

慢性淋巴细胞白血病的病因及发病机制尚未完全明确。

怎么知道得了慢性淋巴细胞白血病?

  • 本病好发于老年人群,男性病人多见。

  • 起病缓慢,诊断时多无自觉症状,超过半数病人在常规体检或其他疾病就诊时才发现。

  • 有症状者早期可表现为乏力、疲倦、消瘦、低热、盗汗等。60%~80%的病人存在淋巴结肿大,多见于头颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟等部位。肿大淋巴结一般为无痛性、质韧、无粘连,随病情进展可逐渐增大或融合。肿大的淋巴结可压迫气管、上腔静脉、胆道或输尿管而出现相应的症状。半数以上病人有轻至中度的脾大肝大多为轻度,胸骨压痛少见。晚期病人可出现贫血、血小板减少和粒细胞减少,常并发感染。

需要做哪些检查来确诊慢性淋巴细胞白血病?

确诊慢性淋巴细胞白血病,除体格检查外,需进行血常规、骨髓涂片检查、免疫学检查、细胞遗传学检查及分子生物学检查。

  • 体格检查

    可了解身体基本情况,是否存在淋巴结肿大、肝脾大等。

  • 血常规

    血象以淋巴细胞持续增多为主要特征,外周血B淋巴细胞绝对值≥5×10⁹/L(至少持续3个月)。中性粒细胞比值降低。随病情进展,可出现血小板减少和贫血。

  • 骨髓涂片

    有核细胞增生明显活跃或极度活跃,淋巴细胞≥40%,以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞增生受抑,至晚期可明显减少。

  • 免疫学检查

    免疫表型检查时目前慢性淋巴细胞白血病疾病诊断、预后分层和疗效监测的重要手段。慢性淋巴细胞白血病细胞具有单克隆性,呈现B细胞免疫表型特征。细胞膜表面免疫球蛋白(sIg)为弱阳性表达,多为IgM或IgM和IgD型,呈κ或λ单克隆轻链型;CD5、CD19、CD79a、CD23阳性;CD20、CD22、CD11c弱阳性;FMC7、CD79b阴性或弱阳性;CD10、cyclinD1阴性。慢性淋巴细胞白血病病人中60%有低γ球蛋白血症。

  • 细胞遗传学检查

    常规显带有1/3~1/2的病人有克隆性核型异常。间期荧光原位杂交技术(FISH)可检测到>80%的病人存在染色体异常。如13q14缺失(50%)、12号染色体三体(20%)、11q22~23缺失、17p13缺失和6q缺失等。单纯13q14缺失提示预后良好,12号染色体三体和正常核型预后中等,17p13缺失及11q22~23缺失预后差。

  • 分子生物学检查

    50%~60%的慢性淋巴细胞白血病发生免疫球蛋白重链可变区(IgHV)基因体细胞突变,此类病例生存期长。无IgHV的慢性淋巴细胞白血病细胞多数表达CD38、ZAP70,均与不良预后相关。5%~8%的触诊慢性淋巴细胞白血病存p53基因突变,与疾病进展有关,对治疗有抵抗,生存期短。

医生是怎么诊断慢性淋巴细胞白血病的?

结合临床表现,外周血B淋巴细胞绝对值≥5×10⁹/L(至少持续3个月)和典型的细胞形态和免疫表型特征,可以作出诊断。

慢性淋巴细胞白血病是如何分期的?

疾病分期的目的在于选择治疗方案及预后评估。常用分期标准包括Rai分期和Binet分期。

Rai分期和Binet分期

注:*5个区域包括头颈部、腋下、腹股沟、脾、肝;肝、脾大专指体检阳性

慢性淋巴细胞白血病需要和哪些疾病区别?

本病需要与反应性淋巴细胞增多症、其他B细胞慢性淋巴细胞增殖性疾病(如滤泡淋巴瘤套细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤等)、幼淋巴细胞白血病、毛细胞白血病等疾病相鉴别。

怎么治疗慢性淋巴细胞白血病?

慢性淋巴细胞白血病为惰性白血病,并非所有病人在确诊后都需要立刻治疗。回顾性研究结果表明过早治疗并不能延长病人生存期,目前认为早期(Rai 0 ~Ⅱ期或Binet A期)病人无需治疗,定期随访即可。出现下列情况之一说明疾病处于活动状态,建议开始治疗:①疾病相关症状,包括6个月内无其他原因出现体重减少≥10%、极度疲劳、非感染性发热(超过38℃)≥ 2周、盗汗;②巨脾(肋缘下>10cm)或进行性脾大及脾区疼痛;③淋巴结进行性肿大或直径>10cm;④进行性外周血淋巴细胞增多,2个月内增加>50%,或倍增时间<6个月;⑤出现自身免疫性血细胞减少,糖皮质激素治疗无效;⑥骨髓进行性衰竭;贫血和(或)血小板减少进行性加重。

既往慢性淋巴细胞白血病治疗多为姑息性,以减轻肿瘤负荷,改善症状为主要目的。近来,随着新型药物的出现,治疗效果不断提升发现治疗后获得完全缓解的病人生存期较部分缓解和无效者延长。

化学治疗

  • 烷化剂

    苯丁酸氮芥对初治慢性淋巴细胞白血病单药治疗反应率50%~60%,但完全缓解率不足10%。环磷酰胺的疗效与苯丁酸氮芥相当。苯达莫司汀单药治疗慢性淋巴细胞白血病,显示了较高的治疗反应率和完全缓解率。

  • 嘌呤类似物

    氟达拉滨,总反应率60%~80%,CR率达20%~30%,中位缓解期约是苯丁酸氮芥的2倍,但二者总生存无差异。克拉屈滨、喷司他丁也可用于慢性淋巴细胞白血病的治疗。

  • 糖皮质激素

    一般不单独应用,但大剂量甲泼尼龙对难治性慢性淋巴细胞白血病,尤其是17p缺失病人有较高的治疗反应率。

免疫治疗

利妥昔单抗对于表达CD20的慢性淋巴细胞白血病细胞有显著治疗作用。

化学免疫治疗

利妥昔单抗联合化疗药物可以产生协同抗肿瘤效应,提高病人治疗的总体反应率和生存率。

分子靶向治疗

  • 酪氨酸激酶抑制剂

    伊布替尼是第一代酪氨酸激酶抑制剂,单药伊布替尼一线治疗慢性淋巴细胞白血病的反应率达90%。第二代酪氨酸激酶抑制剂如Acalabrutinib,相比伊布替尼具有更好的靶点选择性,因而较少产生脱靶副作用

  • BCL-2拮抗剂

    Venetoclax在与其他药物组合的研究中显示出很高的完全缓解。

  • PI3K抑制剂

    • Idelalisib可以促使恶性肿瘤细胞凋亡。Duvelisib对PI3Kδ和PI3Kγ进行双重抑制,对PI3Kδ的抑制导致恶性肿瘤细胞凋亡,而对PI3Kγ的抑制减少了肿瘤微环境中支持细胞的分化和转移。

    • 伴del (17p) /TP53基因突变复发/难治慢性淋巴细胞白血病患者,优先推荐伊布替尼、venetoclax+利妥昔单抗、duvelisib、PI3K抑制剂idelalisib+利妥昔单抗、venetoclax。

造血干细胞移植

高危或复发难治病人可作为二线治疗。

并发症治疗

应积极预防和治疗并发症。

慢性淋巴细胞白血病有哪些危害?

肿大的淋巴结可压迫气管、上腔静脉、胆道或输尿管而出现相应的症状。半数以上病人有轻至中度的脾大,肝大多为轻度,胸骨压痛少见。晚期病人可出现贫血、血小板减少和粒细胞减少,常并发感染。

治疗后的效果怎么样?

  • 慢性淋巴细胞白血病是一种高度异质性疾病,从终身无需治疗到疾病短期快速进展,病程长短不一。

  • 慢性淋巴细胞白血病的病人多死于骨髓衰竭导致的严重感染、贫血和出血。慢性淋巴细胞白血病临床尚可发生转化,如Richter综合征、PLL等。

  • 近年来慢性淋巴细胞白血病的治疗发展迅速,单克隆抗体联合化疗的免疫化学治疗模式显著提高了病人的治疗反应率和生存率,而针对B细胞信号通路的特异性抑制剂等新兴药物有望进一步提高疗效。

怎么预防慢性淋巴细胞白血病?

慢性淋巴细胞白血病的病因尚未完全明确,目前没有良好的预防措施。

概述

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种原发于造血组织的恶性肿瘤。肿瘤细胞为单克隆的B淋巴细胞,形态类似正常成熟的小淋巴细胞,蓄积于血液、骨髓及淋巴组织中。

病因

病因尚未完全明确,环境因素在慢性淋巴细胞白血病的发病中并不占主要地位,长期接触低频电磁场可能和该病的发病有关。亚洲国家以及西方国家中亚裔人群比欧美人群的发病率低,慢性淋巴细胞白血病患者直系家属中患该病的危险性比一般人群高3倍,男性比女性易患,说明遗传因素在该病的发病中占有一定的地位。

临床表现

早期常无症状,常因发现无痛性淋巴结肿大或不明原因的淋巴细胞绝对值升高而就诊。患者有轻度乏力、易疲劳等非特异性表现,一旦进入进展期,除全身淋巴结和脾大外可表现为体重减轻、反复感染、出血和贫血症状。由于易感人群的年龄较大,患者常由于慢性肺部疾病、脑血管病变、心血管疾病等其他潜在的慢性疾病而导致病情恶化。
1.淋巴结肿大
80%的患者有无痛性淋巴结肿大,可为全身性,轻至中度肿大,偶有明显肿大,与皮肤不粘连,常累及颈部、锁骨上、腋下及腹股沟等处。
2.肝脾大
半数患者有轻至中度脾脏肿大,伴腹部饱胀感,晚期可达盆腔,可发生脾梗死脾破裂肝大少见。
3.贫血和出血
病情进展时可出现贫血或血小板减少,多数情况下是由于白细胞细胞骨髓浸润或产生自身抗体所致,偶见因脾大引起脾亢。
4.结外浸润
淋巴细胞可浸润至皮肤、结膜、肺、胸膜、胃肠道、骨骼、神经系统、肾脏等。
5.并发症
免疫缺陷及免疫紊乱表现,如条件致病性病原体感染、自身免疫性疾病和继发肿瘤。

检查

1.血象
白细胞持续增多≥10×109/L,淋巴细胞比例≥50%,单克隆淋巴细胞绝对值≥5×109/L。肿瘤细胞骨髓浸润、治疗后骨髓抑制、免疫破坏或营养元素缺乏等情况下可出现贫血或血小板减少。
2.骨髓象
骨髓增生活跃,为肿瘤细胞所占据,占40%以上,形态与外周血基本一致,红、粒及巨核细胞系生成受抑。骨髓活检有助于判断骨髓受累的程度。
3.淋巴结活检
淋巴结病理可见典型的小淋巴细胞弥漫性浸润,细胞形态与血液中的淋巴细胞一致。
4.染色体检查
大约50%的患者有染色体数目及结构异常,多为12、14和13号染色体异常。
5.免疫学检查
利用流式细胞仪可以检测细胞表面分化抗原、膜表面免疫球蛋白和κ、λ轻链,以确定细胞是否是克隆性增殖并提供进一步分型。

诊断

对于老年患者、反复感染、不明原因贫血、浅表淋巴结肿大或肝脾大,应怀疑慢性淋巴细胞白血病,并进行相关检查。结合年龄、临床表现、外周血白细胞>10×109/L、淋巴细胞比例大于等于50%、淋巴细胞绝对值>5×109/L、骨髓淋巴细胞>40%且以成熟淋巴细胞为主以及淋巴结肿大等典型表现,多数病例诊断并不难。免疫分型是必不可少的,有助于鉴别诊断。

治疗

低危患者淋巴细胞轻度增多(<30×109/L,Hb>120g/L,血小板>100×109/L),骨髓非弥漫性浸润者生存期长,病情稳定者可以定期观察、对症治疗为主。当患者出现发热、体重明显下降、乏力、贫血、血小板降低、巨脾或脾区疼痛、淋巴结肿大且伴有局部症状、淋巴细胞倍增时间<6个月、出现幼淋变时,应积极治疗。
1.化学治疗
包括苯丁酸氮芥氟达拉滨糖皮质激素等。
2.放射治疗
3.免疫治疗
干扰素、抗CD20单克隆抗体、抗CD52抗体等。
4.造血干细胞移植

预后

慢性淋巴细胞白血病虽发展缓慢,但难以治愈。部分患者可向幼淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤霍奇金淋巴瘤、急淋等其他恶性淋巴增殖性疾病转化。慢性淋巴细胞白血病中位生存期一般为35~63个月,也有的患者生存时间长达10年以上。

参考文献

[1] 葛均波,徐永健,王辰.内科学.第9版.北京:人民卫生出版社,2018.

[2] 李建勇, 夏奕, 徐卫. 新药时代慢性淋巴细胞白血病的治疗选择. 山东大学学报 (医学版), 2019, 57(7).

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需要做哪些检查来确诊慢性淋巴细胞白血病?

医生是怎么诊断慢性淋巴细胞白血病的?

慢性淋巴细胞白血病是如何分期的?

慢性淋巴细胞白血病需要和哪些疾病区别?

怎么治疗慢性淋巴细胞白血病?

慢性淋巴细胞白血病有哪些危害?

治疗后的效果怎么样?

怎么预防慢性淋巴细胞白血病?

概述
病因
临床表现
检查
诊断
治疗
预后